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邮件订阅生殖细胞是如何逃过瑞拉瓦解引发的这场危机的呢？与人体其他所有的细胞不同，生殖细胞有端粒酶的表达，弥补了DNA聚合酶造成的缺憾。在卵子受精后的短时间内，许多甚至是所有的早期胚胎细胞都拥有端粒酶。可是不久之后，在构成大多数组织的后代细胞中，端粒酶的产物就销声匿迹了，生殖细胞的后代除外。这种消失给许多后代细胞的增殖潜力施加了限制——成为阻止癌症发展的屏障。
癌细胞复活了端粒酶，违逆了造化的神工。所有人体细胞，不论正常与否，都携有制造端粒酶的遗传信息。但是，早在胚胎发育时期，大多数正常细胞系拥有的这一信息已经被遏制了。采用某种未知的办法，癌细胞发掘出DNA中潜藏着的这个信息，再次用它来制造端粒酶。
端粒酶基因是知善恶树上的苹果“绝大多数正常的人体细胞都不能拥有。一旦癌细胞得到了它，复活了端粒酶，癌细胞就能无限地重建和维护自己染色体的两端，确保自己拥有无限的复制能力。现在束缚癌细胞繁殖的障碍只剩下一个了——肿瘤患者的身体承受肿瘤细胞无限增殖的能力。
有些肿瘤中，在正常细胞转变成癌细胞的多步进程中，端粒酶珊珊来迟——当演化中的癌前细胞群即将用光其分裂代数定额之时。细胞中出现端粒酶，取决于一种制约着端粒酶关键成分的基因。目下的研究正集中在搞清该基因是如何在正常细胞中罢工、在肿瘤细胞中亮相的。
前面，我们已经了解了癌基因激活和肿瘤抑制基因失活是如何对癌细胞的对外关系——细胞与其周边环境的互动关系——产生显著影响的。端粒酶的复苏则是一种完全不同的变化，纯粹是细胞的家务事，即细胞对自身内在限制的修补和克服。
端粒酶基因的克隆使得那些致力于开发新的抗癌方法的人们激动不已。由于正常细胞和癌细胞极其相似，一次又一次，制造有效的抗癌药物的努力都付诸东流。尽管我们已经列举了很多可以区分正常细胞和癌细胞的遗传差异，但是这些突变在基因组中仅占极小部分（不到0．01％）。正常细胞和癌细胞的绝大多数基因如出一辙。相似的遗传内容表现出来的外观、行为和生化构造都是相似的。
这些相似之处，说明了为什么所有旨在杀灭癌细胞的药物实验会玉石俱焚，对正常细胞也造成了毁灭性打击。这些药物不具备选择能力——即在猛攻癌细胞的同时确保正常细胞尽量不受波及。研制中的医用抗癌药物极少能够通过对正常组织有无毒性作用的第一关测试。
但是，端粒酶是两类细胞性状共享常规的一个罕有的例外，因此它很有可能就是癌细胞的阿喀琉斯之踵；端粒酶对癌细胞的生长是不可或缺的；而多数正常细胞中并不存在端粒酶，因此它们的持续生存也不具有对端粒酶的依赖性。这就给药物研制提示了一个清晰的策略：制造一种药物，它专门攻击、抑制端粒酶，对细胞中的其他几千种酶秋毫无犯。这种打击目标非常明确的药物可以阻止癌细胞的蔓延，对正常细胞则几乎没有影响。
可是，白壁有暇。有些正常细胞如白细胞，它们在特定情况下也会拥有端粒酶。这就是说，这些正常细胞的生长也离不开端粒酶，因而抗端粒酶的药物也可能影响某些正常细胞，产生不良副作用。尽管如此，总体说来，研制这种抗端粒酶的药物还是很有吸引力的。要搞清楚是否能制造出抗端粒酶的药物，以及它们是否能有效地治疗肿瘤，研究人员还需再继续努力10年.
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第13章 助人自杀：凋亡和死亡程序
世代钟是人体控制细胞数量的一种方法。但是，人体限制细胞的增殖至少还有另一种计策，可以收到异曲同工之效。人体组织能够诱使多余的或者是有缺陷的细胞自杀。癌细胞一定是掌握了躲过这架死亡机器的本领。这是人体挫败细胞走上恶性癌变道路的另一计。胚胎学家早就发现生物体能够有选择地消灭组织内部的某些细胞。给人印象最深的一个例子也许就是人类双手的发育。最初，大片结缔组织把手指连在一起。后来，结缔组织中的绝大多数细胞都死去了，只在手指根部还留下一部分残余组织。但是在胚胎发育的过程中，在其他很多不那么引人注目的地方，也发生了细胞被大批消灭的情况。例如大脑，大显的未能构成合适的结缔组织的胚胎神经细胞成了牺牲品。
消灭无用的细胞，这种作法古已有之。有一种原始动物，它在很多方面都和6亿年前人类的远祖非常相似，在它身上可清晰地看到这种杀戮现象。小杆线虫是一种微型蠕虫，卵子在受精后反复分裂产生1090个细胞，其中，131个细胞在胚胎发育的特定时点死亡。
直到最近，绝大多数生物学家还推测这些细胞是渐进崩溃的，死于自然损耗、饥饿或者要害受损。这种慢性死亡类似中毒造成的某些坏死现象。在坏死情况下，细胞膨胀起来，它的内部成分分崩离析，最后细胞爆裂而亡。
现在我们知道，很多细胞别出心裁，走了另一条不归之路。它们实际上采用的是一种迅速而刻板的固定模式。某种内部死亡程序决定着细胞的死亡。1972年，安德鲁·怀利（Andrew Wyllie）.
细胞编程性死亡的发现者之一，称之为“凋亡”。这个词源出希腊文，意指树叶脱落。一旦引发死亡程序，细胞的死亡、瓦解、残体消失，这一切的发生不到1个小时。
似乎在每个人体细胞的控制系统内已经预设了凋亡性死亡程序。这种自毁机制同火箭制造者安装在卫星发射装置中的爆破装置极为类似。如果火箭偏离轨道，地面控制人员将引爆自毁装置。同样，一个出轨的或者无用的细胞也是毁灭对象，这个决策是由周围组织或者细胞自身的内部控制系统作出的。
细胞凋亡的过程令人怅惆。首先，细胞收缩。然后，多处细胞外膜突出。不久，细胞染色体的DNA片片碎开。最后，细胞爆裂，其碎片迅速被邻居吞没。细胞身后无痕，恰如镜花水月、一枕黄粱。
直觉告诉我们，胚胎发育时期应该是生机勃勃的扩张阶段。此刻，精心规划过的胚胎似乎只会产生那些对于构建组织必不可少的细胞，既不多也不少。可是，胚胎发育期大批细胞的凋亡和我们的直觉背道而驰。事实上，胚胎的发育效率低下、浪费惊人。发育中的胚胎内，在很多地方，细胞分裂产出的细胞数远远超过形成最终器官或组织所必需的数目。其中，有些细胞形成的进化残余组织，对于现代生物体没有任何用处。其他一些细胞是胚胎发育过程中，构建适当组织的努力失败的产物。凋亡就像雕塑家的凿子，毫不留情地剔除无用的细胞。
最近的研究显示，不仅在胚胎发育期，生物体在其一生中都在运用凋亡手段。免疫系统中，不能制造适当抗体的细胞被大量抛弃。许多成形组织用凋亡来不断地筛选，保持内部构造。
哺乳动物的细胞在其他情况下也会采用凋亡性死亡程序。感染了各种病毒的细胞会努力激活凋亡程序。它们的动机很明显：通过迅速自我牺牲，剥夺病毒繁衍的合适宿主，从而终止病毒的生长循环。这种利他主义的高尚行为使得周边细胞免除了被继续感染的危险。为了抵消这种防卫程序，很多病毒发展出了对策，即迅速封闭宿主细胞的凋亡反应。
对于体内那些存在明显缺陷的细胞，尤其是DNA遭到严重的不可修复的损害的细胞而言，凋亡是惟一的选择。通过某种未知方式，细胞能够感知自己的基因组是否严重受损。细胞不再试图修复创伤，而是按规定自杀。
然而，有许多仅仅受了轻微伤害，仍然生机勃勃的细胞也被打发到了凋亡之路上。初初一看，这种自杀行为实在太浪费了。组织不断地生成新的细胞，代管那些被剔除的只有些微缺陷的细胞，肆意挥霍有用资源。可是，比起让一个受损的、也许已经突变的细胞继续存在最终带来的风险，这点资源的消耗仍属小巫见大巫。这就说明，凋亡的一个重要作用就是迅即消灭全身各处组织的越轨细胞，防止它们给党生事。
细胞内部的生长控制系统存在一点点的失控就会触发死亡程序。这种失控可能发生于癌细胞内部，与代谢失衡及生长信号不当有关。例如，把一个my C癌基因注入一个正常细胞，会引起信号失衡，导致许多细胞启动凋亡性死亡程序。也就是说，很多通过某种意外突变获得了川yC癌基因的细胞都会迅速死于凋亡。也许其中有一小部分细胞通过这样那样的方法，躲过了几无可避的杀身之祸。事实上，当细胞内的某个癌基因被激活时，这些细胞都被规定必须自杀。生物体在所有细胞中都埋设了地雷线。这些报警装置，通过使早期癌细胞迅速自取灭亡，为组织肿瘤的形成构筑了路障。
我们认为，走在癌变之路上的细胞必定仔细研究过凋亡的雷区。在获得了某个促进生长的癌基因后，细胞必须设法避免凋亡。这种闪避有时是通过第二次突变完成的。例如，一个激活的my C癌基因常常会触发凋亡，但在某种情况下，ras癌基因的后继激活会使细胞避免凋亡。
免疫系统最能说明突变对于规避凋亡性死亡的作用。前面讲过，免疫细胞如果不能制造适当的抗体，就会被凋亡消灭。某类淋巴细胞是免疫系统发育过程中的主角，其中有超过95％的细胞是被用这种方式抛弃的。我们现在看到，组织消灭的细胞不仅包括存在明显缺陷的和危及生命的细胞，而且包括那些仅仅是非生产性的细胞.
淋巴细胞对这种死亡程序的抗争也会导致癌症。BC2癌基因专门阻止死亡程序的触发，淋巴细胞通过激活该基因可以胜利大逃亡。拥有一个活性BC2癌基因的淋巴细胞群将开始大量扩张，逃过几乎不可避免的凋亡厄运。这些细胞不是恶性的，它们只会累积到庞大的数目。可是，几年之后，其中一些增量细胞也许会经历其他突变，包括激活周Uc癌基因，然后它们就会变成真正的恶性后代细胞，导致淋巴瘤。越来越多的证据表明，还有其他类型的癌细胞也是要么通过突变，要么使BC2癌基因过度表达来激活BC2，确保自己的长期存活。
在各类癌症中，单纯从数量上来判断是否属于癌前细胞，会使肿瘤获得羽翼丰满的机会。要形成致命的肿瘤，细胞不仅必须提高自己的繁殖能力同时必须找到躲避死亡的途径。通过获取某个活性癌基因，有些癌前细胞群也许成功地提高了自己的繁殖率，但是它们也许并不能摆脱凋亡和老化的威胁；它们通过增加繁殖获得的任何利益，都可能被等速甚至更快的细胞死亡抵消。细胞群的净收益也许是规模恒定甚至缩减。只有解决了细胞的死亡问题，细胞群才能开始迅速扩张，导致马尔萨斯式的增长”。基因组的卫士，死亡程序的主宰：p53
有很多中枢控制者影响着细胞作出凋亡与否的决定，其中最有名的是P53肿瘤抑制基因。它通过自己的蛋白质发挥作用，成为生与死的裁判和主管细胞的健康安宁的高度警惕的卫土。它在细胞机制受损或者在细胞开始胡作非为时，敲响丧钟。在自身DNA受损后细胞的反应中，P53的作用最为显著。DNA聚合酶无常的复制错误中，人体细胞的基因组总是处在风雨飘摇的状态。细胞对遗传损害有两种反应：要么使用我们先前描述过的修复机制试图弥补缺损；要么拱手言政，进入细胞编程性死亡。如果突变造成的损害较小，细胞会作修复的努力；如果受到严重损害，修复机制力有不逮，细胞别无选择，只有凋亡。
细胞一般依靠P53蛋白质帮助感知DNA损害。与其他肿瘤抑制蛋白一样，p53蛋白阻止细胞增殖，为修复机制赢得搜索和修复受损碱基序列的时间。一旦消除了损害，P53就功成而退，使细胞继续生长。
这种反应背后的逻辑很简单。暂停使细胞不能进入需要复制DNA的生长阶段。只有当成功地修复了DNA的损害后，p53蛋白才会颁发进入DNA复制阶段的许可证，保证复制酶——DNA聚合酶——不至于粗心大意地复制受损的DNA，使得突变代代相传，产生存在同样缺陷的后代细胞。
如果DNA大面积受损，则会有截然不同的反应。与前面一样，细胞中的p53蛋白达到了很高的浓度。细胞再次被迫停下生长的脚步。但是这一次，细胞的损害评估机制将衡量遗传授损的范围，以决定是否激活另一反应：启动凋亡程序。结果迅捷而明确：细胞约在1小时内死亡，同时死去的是它新近遭受重创的基因。不错，细胞凋亡作出的牺牲是显著浪费了生化资源，可是从长远角度考虑，比起在组织中出现某个突变的、高度癌变的细胞，这种选择是非常合算的。
早期癌细胞通过突变失活P53基因的好处很明显。一旦某个细胞击垮了p53基因，就会严重削弱自己的损害反应通路。后果之一就是，即便细胞及其后代的基因组受到严重损害，细胞们也能继续繁殖。由于缺少功能正常的户53，这些细胞将突飞猛进地复制它们已然受损的DNA，将未作修复的功能障碍纳入新产出的基因组复制酶中。于是，突变基因组可以延递不绝了。
通常情况下，激活原癌基因、失活肿瘤抑制基因是一个缓慢的突变过程，但是如果没有尽忠职守的p53存在，将大大加快这个进程。由于这些突变事件限制了肿瘤的扩张速度，因此户53不动声色，将大大加速肿瘤细胞群的进化，使成熟的肿瘤提前出现。总而言之，失去P53与DNA修复机制的重大缺陷一样，摧毁了稳定的基因组。
培养皿中的正常细胞有一种轻微倾向，几乎难以察觉，就是过度累积基因副本。可是如果缺乏功能正常的p53，这种过度累积基因副本的倾向将增大1000倍。如前所述，这种基因“扩增”，将会导致mpc、erb B和erb BZ／neu这样促进生长的癌基因不断增加副本。很多种癌症，如脑瘤、胃癌、乳腺癌和卵巢癌以及儿童视网膜神经胶质瘤等，在它们的形成过程中，都经常会出现这些基因的扩增现象。
所有肿瘤细胞几乎都掌握了长生不老的本事，P53的失活在肿瘤细胞的不死过程中助了一臂之力。不死的障碍是端粒的缩减和瓦解。一旦端粒耗减到一定的程度，细胞内部会拉响第一次警报，停止生长，进入垂暮状态。细胞似乎能够像感知DNA的损害一样，感觉到端粒的缩短。为回应这一紧急遗传事件，细胞动员了P53，通常是切断细胞的生长。这些细胞将长期处在暮年的静止状态。
没有P53的细胞，对端粒的耗减视而不见，继续生长。它们冲锋陷阵，继续繁殖上10代或20代细胞，将老化远远抛在脑后。此时，由于端粒继续缩短，短到一定程度，细胞内拉响了第二次警报。这时细胞会大批死亡，只有那些复活了瑞粒酶的少数变体细胞能够逃脱这一劫，修复端粒，获得永生。尽管p53的失活并不能创造出不死的细胞，但是它使肿瘤细胞获得了竞逐金腰带——通过复活端粒酶获得永生——的机会。
最近，p53失活的另一面展露人前。肿瘤块中的癌细胞由于供血不足导致缺氧，因为缺氧——氧气饥渴——而停止生长。正常细胞的缺氧状态持续事件过长，细胞就会凋亡。p53似乎是反应中介。很多肿瘤细胞中p53基因会被突变失活，这些细胞就具备了超常的耐受力，能一直坚持到成功建立充足血供的时刻，然后恢复通行无阻的迅速增殖。
细胞中p53蛋白的状态对癌症的治疗也有直接影响。所有治疗癌症的方法—一化疗和放疗——一几乎都是通过损害肿瘤细胞来操作的。化疗会直接作用于DNA碱基，改变DNA结构；或者影响DNA复制酶。X线也会对DNA双螺旋造成难以弥补的损害。
30年来，人们设想这些抗癌疗法通过大面积地破坏DNA可以杀死癌细胞。这种破坏当然会压倒癌细胞的修复机制。由于癌细胞染色体的DNA被撕成碎片，癌细胞将停止生长，一命呜呼。
现在我们知道抗癌疗法通常走的是另一条路。剂量足以杀死癌细胞的化疗和X线，实际上并没有给癌细胞的基因组造成大范围的损害。相反，这些治疗方法造成的破坏刚刚够激活P53以及细胞编程性死亡。因此，治疗癌症不是大力击杀癌细胞，而是扭曲癌细胞的控制机制，将它们推过正常生长和凋亡性死亡的分界线。
这就说明了为什么在决定细胞对抗癌疗法的反应过程中，p53总是一个关键角色。正如最近的观察结果，癌细胞丧失p53功能后常常更具耐药性，显然是因为难以哄骗癌细胞自杀。这些研究成果对于治疗癌症有重大意义，很快，医务人员就能根据患者肿瘤细胞中p53基因的情况来调整治疗方案了。
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第14章 没有指针的钟：细胞周期钟
每个细胞都要有功能良好的大脑，亦即要有一个专业人士坐镇总指挥部，接收各分支机构的信息，权衡利弊，作出慎重的决定。实际上，细胞的大脑可能作出的决定范围很有限——细胞是否要生长，是否分化成特定类型的细胞，是否死亡。如果个体细胞对这些关键问题决策失误，那么构建人体组织的结构严谨的细胞群落将会解体为野性难驯的帮派团伙，每一个成员都各行其是，天下大乱。尽管这个专业性决策机构的决策内容有限，但是据以作出决策的信息却非常复杂，来源于几十种渠道。其中有生长因子带来的外部信号，与相邻细胞进行的化学物质交换，与毗邻的细胞以及包围细胞的蛋白质基质所作的“身体”接触。此外，还有大量的内部信息，包括对细胞DNA的健康情况和细胞代谢机制运作情况的定期报告。
必须设法对这些信息大杂烩加以浓缩、分解、加工。必须把它们汇总为惟一的、最终的决定。这一切只能由一个至高无上的决策者来完成。过去10年中，人们已经揭开了这位神秘人物的面纱。它就是隐身在细胞核深处的细胞周期钟。它高踞大班台之后，听取复杂的输入信息，作出艰难的抉择，发号施令。
细胞周期钟精心安排了细胞的一生——它的生长和分裂周期。细胞的积极生长周期可以分成四个不同的阶段。细胞将花6～8个小时复制DNA（S阶段）、3～4小时准备细胞分裂（G。阶段），随后细胞开始分裂，即有丝分裂（M阶段），这个阶段仅有1小时。
分裂后形成的两个子代细胞将花10～12个小时准备下一轮DNA复制，此为Gl阶段。或者，G；阶段的细胞也许会选择彻底出积极生长周期，进入一段长达数天、数周、数月乃至数年的休眠静止状态（G。阶段）。这种里普·范温克勒”式的长眠是可逆的。一旦受到合适的信号刺激，细胞会从沉睡中醒来，投身于生机盎然的生长周期中。只需几个小时，它们就又在跑道上生龙活虎了。
积极生长的人体细胞可以每天这么在周期轨道上跑上一个回合，但有时候，细胞会大大加快脚步。细胞周期钟通过调节细胞在生命周期（通常称作细胞周期）环形跑道上的前进运动，操纵着细胞的命运。
癌细胞中，细胞周期钟会被打乱，这并不奇怪。按照正常标准衡量，癌细胞的周期钟作出的决策是极其不当的。细胞周期钟不是谨言慎行，仔细地权衡生长和休眠的利弊，而是草率地决定生长。事实上，周期钟的运转已经失控。由于它是细胞的主宰，细胞只得无限生长和分裂。
周期钟在细胞信号系统中的地位更是凸显出它的首脑风范。原癌基因和肿瘤抑制基因收集、处理的所有信号，迟早都要汇总给细胞周期钟。周边系统的所有线路实际上都延伸入细胞核，与细胞周期钟相接。理解了周期钟就是理解了细胞生长、正常状态和癌变状态。用钟来比喻必定少不了齿轮和棘轮。当然，在细胞内部这些复杂的部件都是由蛋白质组成的，涉及到两种蛋白质成分，一是细胞周期蛋白，一是细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）。与所有激酶一样，CDK的活动是通过把磷酸基与靶蛋白相结合实现的。靶蛋白的磷酸化改变了靶蛋白的功能，使它陷入高度活跃或者完全静止的状态。由于激酶把磷酸酯涂抹在许多不同的靶蛋白上，它可以同时改变细胞中的不同进程，将高强度的信号传遍细胞内部。
构成细胞周期钟核心成分的CDK要受到它的伴侣蛋白的控制。伴侣蛋白和CDK形影不离，为CDK指出合适的靶蛋白。它们就是细胞周期蛋白（cyclins）——CDK的导盲犬。没有细胞周期蛋白的陪伴，一个CDK就好像瞎子一样不辨东西，无法使任何一个目标磷酸化。
细胞走过生长周期中的不同阶段，细胞周期蛋白也随之来了又去。当它现身时，有些细胞周期蛋白指引它的伴侣CDK，把那些对细胞复制DNA的能力有关键影响的靶蛋白磷酸化；而其他细胞周期蛋白的引导，使那些导致细胞分裂的靶蛋白磷酸化。如果没有细胞周期蛋白和CDK的合作，细胞的绝大多数活动都将停止，细胞进入冰冻期——G。状态。
细胞周期钟运作的奥妙不在于细胞周期蛋白和伴侣蛋白质CDK。这两种分子成分仅仅是时钟内部没有意识的齿轮。是凌驾于这两种成分之上的控制者造就了奇妙的周期钟。通过激励或抑制细胞周期蛋白一CDK的联合行动，决定着时钟的运转。
正常细胞内部所有有关细胞是否生长的重要决策几乎都是在生长周期的G；阶段作出的，即在细胞分裂后、开始下一次DNA复制前的几小时内作出。在这个时间段内，细胞要么继续全力生长，要么退出生长周期，又或者分化成另一种状态，以崭新的面目示人，同时放弃再次分裂的可能。人体内大多数细胞都处在“有丝分裂期后”的这种分化状态。它们只从事某项特定的任务，不再生长和分裂。不幸的是，人体的大脑细胞就是属于这种命运。成年人体内每天死去的神经细胞数以万计，并且，由于残存的神经细胞永远失去了繁殖能力，因此神经细胞后继无人。
在细胞周期钟内，有几种肿瘤抑制蛋白起着时钟不同阶段的制动首脑的作用，人们对它们进行了深入的研究。例如，在G；阶段的中后期，视网膜神经胶质瘤蛋白起着总刹车的作用。除非它被适当的细胞周期蛋白一CDK组合磷酸化，它会断然阻止细胞继续前进。如果它没有被磷酸化，细胞就会在G；阶段停顿下来，被迫退出积极生长周期。肿瘤细胞没有视网膜神经胶质瘤蛋白，就会对导致正常、中规中矩的细胞驻足考虑其行动步骤的各种因素不假思索，径直进入DNA复制（S阶段）
P53肿瘤抑制蛋白在细胞周期钟机制中也有不俗表现。如前所述，当DNA受损时，P53水平上升。P53被激活后，产生第二种蛋白P21；PZI然后挤进所有的细胞周期蛋白一CDK 组合复合体，以此阻断细胞周期钟机制。
还有两种肿瘤抑制蛋白户15和广16，也起着抑制细胞周期钟的作用。这两种蛋白是几乎毫无二致的孪生于；两者中的任何一种都能够阻断在G；生长周期阶段中起作用的某种重要的CDK，从而阻止细胞在G；阶段中期后继续生长。TGF卡这种强力生长抑制蛋白，很多作用是通过p15发挥出来的。我们曾讲到TGF个同受体在细胞表面相结合。一旦同TGF于结合，受体即向细胞发出信号，导致P15制动蛋白猛增30倍；然后，由P15阻断一个关键的CDK来关闭周期钟。
家族性黑色素瘤患者常常继承有户16基因的缺陷形式。由于不具备在特定情况下关闭细胞周期钟的能力，患者的细胞将继续不适当地生长。最近的研究显示，在其他许多种癌症之中，也有P16基因丧失或者失活现象。有一些实验室报道说超过一半以上的人体肿瘤中没有P16的活动。
所有促进细胞增殖的信号最终必须汇总到细胞周期钟。例如，细胞外部的生长因子激发的信号通过细胞质导入细胞核，影响周期钟的运转。最重要的是，生长刺激信号诱发产生了大量的细胞周期蛋白D，这是一种关键的动阶段的时钟成分。细胞周期蛋白D与一个伴侣CDK 联手，使视网膜神经胶质瘤制动蛋白磷酸化并失活，从而使细胞能挺进生长周期的下一个阶段。
在下一个10年里，有关冲击细胞表面的信号是如何影响细胞周期钟的部件，以及周期钟是如何处理这些相互存在矛盾的信号，作出决定，并向细胞发布进军令，对于这些问题，我们将搞清它们的细节
·微调周期钟：DNA肿瘤病毒的生长策略
本书的前面部分，我们描述了有一批肿瘤病毒，它们可以感染正常细胞，将这些新的宿主变成癌细胞。这些逆转录酶病毒对偷来的分子基因加以改造，将后者变成有效的癌基因。所以它们能诱发癌症。RSV就是这些致癌基因中最为臭名昭著的例子。我们曾讲到，RSV的一个祖先攻击了一个鸡细胞，绑架了细胞的src原癌基因，迅速把该基因改造为有力
