突变、形态突变、半致死突变、致死突变、生化突变、基因调控失灵突变、回复突变、中性突变等。
五、DNA损伤的修复机制
1．错配碱基修复系统：产生原因、修复过程
2．光复活修复系统(photoreactivation)
3．切除修复系统
4．重组修复系统（复制后修复系统）
5．SOS修复系统：SOS修复机制；LexA蛋白、RecA蛋白
6．非标准碱基的修复系统：形成方式、修复机制
7．碱基丢失（去嘌呤作用，depurination）的修复系统：产生原因、修复过程
8．烷基化损伤的修复系统：产生原因、修复过程
9．单链断裂的修复系统：产生原因、修复过程
10．链交连的修复系统：产生原因、修复过程
六、修复后产生变异的原因
1． DNA产生了不可修复的改变
2． 修复系统本身受到损伤
3． 修复系统饱和，修复不了大量的损伤
4． 易误修复
七、基因突变的检出
1．性染色体上基因突变的检出——伴性遗传原理
2．常染色体上基因突变的检出——平衡致死品系
3．生化突变的检出——氨基酸或维生素鉴定
第二节 基因突变对蛋白质的影响
一、 基因突变对蛋白质合成的影响
1．原发性损害（直接损害）
2．继发性损害（间接损害）
（1）突变后干扰了多肽链的合成过程
（2）干扰翻译后修饰
（3）改变蛋白质与辅助因子的结合
二、影响蛋白质结构的现象
1．影响mRNA和蛋白质合成的量
2．影响蛋白质正常结构
3．影响蛋白质的正常转运
4．影响多肽链亚基因子之间的结合
5．影响辅基或辅助因子与蛋白质的结合
6．影响蛋白质的稳定性
三、影响蛋白质功能的现象
1．功能丢失
2．功能加强
3．形成新特征
4．组织特异性蛋白受损
5．持家蛋白(housekeeping pro)的突变
6．奢侈蛋白(luxury pro)突变
四、酶分子合成缺陷机制
1．结构基因突变引起的酶结构改变：效应
酶完全失去活性
酶活性降低，稳定性降低，迅速被降解；
酶与底物的亲和力下降；
酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。
——底物堆积
2．调节基因突变引起酶合成速度下降：
启动障碍（合成量下降）；增强受阻（不促进合成）。
3．膜上运转酶缺陷影响代谢：
细胞内物质缺乏。如色氨酸加氧酶缺乏症，AR。
第三节 基因突变导致的分子病（刘127）
一、血红蛋白病(Hb，0.24~0.33%)：
Hb基因、基因突变的类型、常见的血红蛋白病
二、血浆蛋白病：
1．血友病A（甲）：凝血因子Ⅷ缺乏症，XR，男性发病率为1/6000，约占血友病85%，Xq28, 186kb，几乎占X染色体的0.1%，有26个外显子和25个内含子， 2351个氨基酸。
2．血友病B：缺乏凝血因子Ⅸ，发病率为1/100000，占10~15%，Xq27.1~27.2，35kb，8个外显子，7个内含子。完整的cDNA长2802bp，编码长度为1383bp。
3．血友病C：缺乏凝血因子Ⅺ，症状轻，15q11，AR。
4．血管性假性血友病（Willebrand病）：凝血因子Ⅷ前体缺乏，12pter-p12，180kb。
三、结构蛋白缺陷病：
胶原蛋白病、成骨不全病、Ehlers –Danlos综合症、肌营养不良（DMD）
四、受体蛋白病
五、膜转运蛋白病：
囊性纤维样变、胱氨酸尿症、先天性葡萄糖
六、糖代谢缺陷病：
1．半乳糖血症：1/50000，AR，9p13
2．G6PD缺乏症：XR，Xq28，抗氧化功能降低，使H2O2等含量增高
3．糖原累计症：AR或XR
4．黏多糖累计症
七、氨基酸代谢缺陷病：
苯丙酮尿症(PKU)、白化病、尿黑酸症（黑尿症）
八、核酸代谢缺陷病：
HGPRT缺陷，XR，Xq26-27.2；
着色性干皮症，核酸内切酶、9q34.1;
九、α1抗胰蛋白酶缺乏病：14q32.1、7 个外显子


复习思考题
1．基因突变的表型效应主要有哪些？
2．DNA损伤修复的方式有哪些？
3．基因突变对蛋白质合成有哪些影响？
4．基因突变对蛋白质功能的影响主要有哪些？
5．基因突变后对酶的合成和代谢造成的影响主要有那些？
6．举例说明分子病发生的机制。
第八章 多基因遗传
第一节 多基因遗传的机理——多基因假说
一、多基因遗传的特点——5
二、多基因假说内容——3
第二节 多基因遗传病
一、多基因遗传病的特点
1．群体发病率较低（一般为0.1~1%）
2．有家族聚集倾向
3．发病率有种族（民族）差异性
4．患者亲属发病复发危险率随着亲缘关系的疏远而降低，
5．患者的一级亲属个体间有相同的患病风险，且一级亲属中患者越多复发危险率越高。
6．近亲结婚时，子女的复发危险率增高。
7．患者病情越重，一级亲属复发危险率越高。
8．一卵双生患病一致率高于二卵双生患病一致率。
二、易患性、易感性和发病阈值
1．易患性
2．易感性
3．发病阈值
三、遗传力（度、率）
1．基本概念
2．广义遗传力和狭义遗传力
HB=VG/VP×100%=(V加+V显)/VP×100%
HB=V加/VP×100%=(V加+V显)/VP×100%
3．回归法计算遗传力(Falconer公式)
H=b/r （b为亲属对患者的回归系数；r为亲缘系数，常以一级亲属的计算，0.5）
b=(Xg－Xr)/Ag
Xg为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数，可由群体发病率查表获得；
Xr为患者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数，也可由亲属发病率查表获得。
Ag为一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数，查表得。
例：糖尿病（早发型）的群体发病率为0.2%，调查103个患者的家系，患者的一级亲属(双亲、同胞、子女)共有685人，其中发病37人，请计算该病的遗传力？
解：群体发病率 q=0.2%， 查表得：Xg=2.878 Ag=1.607
患者一级亲属发病率 qr=37/685×100%=5.4% 查表得：Xr=1.607
则 b=(Xg－Xr)/Ag=(2.878－1.607)/3.17)=0.4 r=0.5 H=b/r=0.4/0.5=0.8=80%
4．双生子法计算遗传力（Holgiger, 1929年公式）
遗传力(H)=[一卵双生发病一致率(%,CMZ)－二卵双生发病一致率(%,CDZ) ]/
[1－二卵双生发病一致率(%,CDZ) ] ×100% =(CMZ－CDZ)/(1－CDZ)
例：对哮喘病进行调查，发展在30对一卵双生中，共同发病的有25对；在20对二卵双生中，共同发病的有2对，请估算哮喘病的遗传力？
解： CMZ=25/30=83% CDZ=2/20=10%
则 H=[83%－10%]/[1－10%]×100%=81%
第三节 多基因病发病风险的特征
一、群体发病率为0.1~1%，遗传力为70~80%，可用公式计算一级亲属发病风险率
Edward公式：f=√P f为患者的一级亲属发病率，P为群体发病率
如：唇裂±腭裂的发病率为0.17%，H=76%， 患者一级亲属发病率(f)= =√ 0.0017 =4%
二、一个家庭中患病的人数越多，则发病风险越高：
如一对夫妇生了一个唇裂患者以后，第二个孩子再发风险率为4%，第三个孩子为10%。
三、病情严重的患者，易患性必然远超过阈值，再生育时发病风险率相应地增高
一侧唇裂的患者，同胞再发风险2.46%；一侧唇裂+腭裂=4.21%；两侧唇裂并发腭裂=5.74%。
四、当一种多基因的群体发病率有性别差异时，不同性别的易患性阈值是不同的
第四节 多基因遗传病的确认
一、差异性比较——X2检验法
例：房间隔缺损调查，群体患病率为0.1%，患者一级亲属669人中有22人发病，确定该病是否为多基因遗传病？是
二、对比法——K值检验法
可根据Penrose公式：K=S/P （S为同胞的发病率；P为群体发病率）。K值
显性遗传： K=1/2P 隐性遗传： K=1/4P 多基因遗传：K=1/√P
例：先天性心血管缺损的群体调查及家系详细资料和计算的K值列表如下：

病 名 群体发病率 同胞发病率 观察K值 期 望 K 值
(P) (S) (S/P) 显性(1/2P) 隐性(1/4P) 多基因(1/√P)

室间隔缺损(VSD) 0.0017 0.0303 17.82 294.12 147.16 24.25
房间隔缺损(ASD) 0.00134 0.0105 8.14 416.67 208.33 28.40
动脉导管未闭(PDA) 0.0006 0.0229 38.17 833.33 416.67 40.82
若某种期望K值和观察K值相近，则表明该病属于此类遗传方式

第五节 人类常见的多基因遗传病

疾病名称 性别比例(男/女) 群体发病率(%) 遗传力(%)
1．无脑 0.5 0.5 60
2．脊柱裂 0.7 0.3 60
3．唇裂±腭裂 1.6 0.17 76
4．腭裂 0.7 76
5．各型先天性心脏病 ---- 0.5 35
6．先天性巨结肠 4.0 0.02 80
7．精神分裂症 1.0 0.75 80
8．原发性高血压 1.0 7.0 62
9．冠心病 1.5 2.5 65
10．青少年糖尿病 1.0 0.2 75
11．哮喘 0.8 1.5 80
12．消化性溃疡 1.0 4.0 37
13．强直性脊椎炎 0.2 0.2 70
14．原发性肝癌 3.5 50
15．先天性髋关节脱位 0.2 0.15 70
16．原发性癫痫 0.8 0.36 55
17．Legg-Perthes病（股骨头坏死病） -- --
18．智力障碍 -- --
19．重度精神病 -- --
20．先天性幽门狭窄 5.0 0.3 75
21．马蹄内翻畸形足 2.0 0.8 68

复习思考题
1．多基因病有哪些遗传学特点？
2．名词：易患性 易感性 发病阈值
3．双生子法计算遗传力的公式
4．多基因病发病风险主要有哪些特征？
5．举例多基因病。第九章 人类群体遗传
第一节 Hardy-Weinberg 定律
一、基因频率和基因型频率
1．基因库(gene pool)：
2．基因频率（GF）和基因型频率（GTF）：
二、遗传平衡定律
1．基本内容：3点 D=p2 H=2pq R=q2 （公式9.1）
2．实际计算：等位基因、伴性遗传基因、复等位基因、多对自由组合基因
一对X连锁等位基因XA和Xa的基因频率见下表
基因型 各基因型频率 各等位基因频率 XA频率 Xa频率
XAXA p2/2 2 p2/3 2 p2/3 －
XAXa 2pq/2 4pq/3 2pq/3 2pq
XaXa q2/2 2q 2/3 － 2q 2/3
XAY p/2 p/3 p/3 －
XaY q/2 q/3 － q/3

3．群体基因频率计算的特点：
（1）一种罕见的AD病，纯合患者(AA)的频率很低，几乎所有的受累者均是杂合子。
（2）一种罕见的AR病，纯合患者(aa)频率很低(q2)，携带者约为致病基因频率的2倍
（3）一种罕见的AR病，q很小，p近于1。所以杂合携带者对纯合患者的比例为：2/q。
（4）一种罕见的XD病，致病基因频率(p)很低，可忽略。男患者/女患者=1/2
（5）一种罕见的XR病，男患者/女患者=1/q。
三、影响基因平衡的因素
1．突变
q=u/(u+v) p=v/(u+v) （公式9.2）
例：人对苯硫脲(PTC)尝味能力7q的T和t基因，u=0.6×10-6，v=0.4×10-6。
则 纯合子tt的频率=0.32=9%
突变n代后： p1= p0(1–u)n （公式9.3）
例：在一个群体中，A→a的突变率为1×105，而A基因的频率为40%，在没有其他因素的干扰下，100代突变后，将使群体的基因A和a频率各为多少？
解：则 p1= p0(1–u)n= 0.4(1–0.00001)100=0.3996 q1=0.6004
2．选择：
（1）选择系数S和选择压力：
（2）选择对显性等位基因的作用：
v=Sp=S×1/2H (公式9.4)
例：在丹麦的哥本哈根市，在医院中所生的94705个孩子中，有10个患软骨发育不全性侏儒症， 因此显性致病基因的突变率
v=S×1/2H=0.80V0.5V0.0001063=0.0000425=42.5×10-6/代
（3）选择对隐性基因的作用
u=Sq2 (公式9.5)
例：我国人群中，苯丙酮尿症（pp）的发病率为1/16500，即0.00006。这种病患者的适合度为0.30，S=0.70。
则 u=Sq2=0.70×0.00006=0.000042=42×10-6/ 代
（4）选择对X连锁隐性基因的作用
u=1/3Sq （公式9.6）
例：甲型血友病的男性发病率为0.00008，适合度为0.29，S=0.71.则 u=19×10-6/代
（5）选择对X连锁显性基因的作用
则 v=Sp
（6）选择压力的增加对群体遗传结构的影响
AR病 q1=q/(1+q) n代后 qn=q/(1+qn) n=1/qn–1/q0 （公式9.7）
例：白化病基因在群体中的频率为0.01，如果选择压力增加，使所有白化病患者(aa)均不生育，要经过多少代才能使群体撒白化病的基因频率降低至0.005？ 100（代）2500年
XR病如果选择压力增加，使S=1，则群体中致病基因(Xa)的频率在一代中即可降1/3。
XD病 如果S=1，下代中的致病基因频率(p)将与突变率(v)相同，
（7）平衡多态现象 (polymorphism)
3．遗传漂变——ABO血型
北美印第安人群中：O型94.4%，A型3.6%，B型1.8%，O性为0；IA频率为1.8%。
4．隔离(isolation)
5．移居或迁移(migration)
第一，迁出和接受群体间基因频率的差异 第二，每代移入个体（基因）的数量。
第二节 遗传负荷
一、突变负荷和类型
在一个平衡群体中，有害基因纯合子频率为q2,选择系数为S，降低的适合度为Sq2，如突变率为u。则 u= Sq2 q2=u/S 突变负荷(LM)= Sq2 =S×u/S=u
1．ADM：致死突变不会增加群体的遗传负荷；半致死突变，可将致死基因传递下去一半。
2．XRM：在男性与AD基因突变相似；在女性与AR突变相同，可增加群体的遗传负荷。
3．XDM：与AD突变相似，但突变型危害程度较小，选择系数较小，也增加负荷。
二、分离负荷
纯合子的选择系数越大，适合度降低越明显，群体遗传负荷的增高越显著。
三、近亲婚配对遗传负荷的影响
近亲婚配所造成的遗传负荷比随机婚配群体的遗传负荷要大。
四、环境污染对遗传负荷的影响
1．电离辐射
1rem可诱发2.5×10-8突变/基因
人遭受辐射剂量约200mrem/年，其中60~170mrem为本底剂量，80mrem为医疗剂量。放射工作者320mrem/年，同位素工作者260mrem/年。患白血病几率高5~10倍。
电视时距离2m内，0.5mrem/小时。如果每天看3小时
2．化学诱变剂
农业接触：除草剂，杀螨醇
工业接触：甲醛、苯、石棉等
食物：亚硝酸盐、镉酸盐等
食品添加剂：酸性红、糖精等。
食品污染：黄曲霉素
药品：丝裂霉素C、环磷酰胺、苯巴比妥等。
化妆品：染发剂里的2,4-二氨基苯甲醚硫酸盐
吸烟：香烟中的苯并芘，汽车尾气中也有苯丙芘。
五、遗传负荷的估计
1．以有害基因携带者频率计算：
AR病：每人携带的有害基因数目应为：1/50×1500~1/500×1500，即3~30个。
2．以调查常见AR病的群体发病率加上稀有遗传病的频率进行估算
如14种常见遗传病（如苯丙酮尿、半乳糖血症、丙氨酸血症等），携带者率为11%；
稀有遗传病100种的发病率约为1/1000000，携带者率为1/500×100=20%，
二者（114种遗传病）发病率合计为31%。
平均携带有害基因数=31%×1500/114=4 个有害基因。

复习思考题
1．名词：基因库 遗传负荷 突变负荷 分离负荷 平衡多态现象
2．群体基因频率计算的特点有哪些？
3．在自然选择时，有哪几种情况对后代群体基因频率有影响？计算公式分别是什么？
4．群体基因频率的计算？
5．群体遗传负荷的估算方法是什么？
第十二章 遗传病的诊断、治疗和预防
第一节 出生缺陷和先天畸形
一、基本概念
1．出生缺陷
（1）定义：
（2）分型：
2．先天畸形
（1）定义：
（2）分型：单发性畸形：多发性畸形：
3．先天变形
二、先天畸形发生的方式

1．不发育
2．发育不全
3．发育受阻
4．发生过度
5．原基粘连或分裂
6．错位：
7．错误迁移
8．不典型分化：
9．返祖现象：
三、先天畸形发生的原因
1．遗传因素
（1）染色体异常
（2）基因突变：
（3）多基因病
2．环境因素
（1）生物因素（病毒）：
（2）化学因素：
（3）物理因素：
第二节 遗传病的诊断（王121，李璞242）
一、临床诊断
1．询问病史：婚姻史、家族史、生育史、个人基本情况
2．患者的症状和体征检查：智力、肝脾肿大、面容不正、性腺发育不全
二、系谱

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