肥大细胞与动脉粥样硬化的关系

摘要：肥大细胞是具有多种功能的一种独特细胞，能产生广泛的生物学效应。主要产生细胞活素、化学因子、蛋白酶、血管作用的物质和其它介质。它与多种生理和病理过程有密不可分的关系。肥大细胞参与动脉粥样硬化主要通过糜酶、胰酶干扰脂质的代谢、裂解血管平滑肌、抑制胶原的合成；通过分泌因子导致动脉粥样硬化斑块内血管生成和出血；通过分泌血管作用的介质致血栓形成三种途径。

关键词： 肥大细胞；动脉粥样硬化  

众所周知，肥大细胞与变态反应有关。自上个世纪九十年代以后，大量的研究表明：肥大细胞是具有多种功能的一种独特细胞，能产生广泛的生物学效应。由于它能产生细胞活素、化学因子、蛋白酶、血管作用的物质和其它介质，因此肥大细胞不仅与变态反应有关，而且在免疫、炎症、肿瘤、寄生虫的感染、神经、生殖、组织代谢、高原低氧等诸多生理、病理反应中扮演重要角色^[1-3]。Galli博士早于1993年就提出肥大细胞的新概念，并建议将“mast cell”改为“master cell”。由于肥大细胞分布于血管附近，参与炎症、过敏、神经、等生理、病理反应，分泌多种活性物质和细胞因子，使人们做出这样的假设：肥大细胞参与了包括动脉粥样硬化（AS）在内的多种心血管疾病的发生、发展。随后的大量实验和临床研究证实了该设想的正确性。本文就肥大细胞与AS关系的最近研究进展作如综述。

1、            肥大细胞通过胰酶、糜酶等途径参与AS的形成

有人在患有AS的动物肾动脉中发现肥大细胞侵入间质组织，肥大细胞分泌的糜酶活性明显升高。通过巯甲丙脯酸检测显示，血清胆固醇水平增加，血浆肾素活性升高，而血压下降^[4]。那么肥大细胞与胆固醇的调节有关系吗？人们又发现在AS损伤处有大量的肥大细胞，其中充满了蛋白酶——糜酶颗粒，进而人们又认为肥大细胞可能与脂质代谢有关。Miriam Lee 等人^[5]研究了糜酶在磷脂转运蛋白（PLTP）转运活性方面的功能以及在PLTP产生高密度脂蛋白（HDL）前体方面的作用。在实验中，他们把PLTP的糜酶共育，通过免疫印迹分析，发现PLTP蛋白水解酶功能增强，使其转运PT的功能和产生HDL前体的功能减弱明显地抑制了HDL前体与从巨噬泡沫细胞中流出的胆固醇的亲和力。因此人们认为肥大细胞通过糜酶可能阻止HDL的形成，进而损伤PTLP抗AS的功能。Miriam Lee和Petri^[6] 在另一项实验中得出结论：肥大细胞分泌的糜酶通过裂解载脂蛋白的氨基或羧基端部分，引起胆固醇流出，导致泡沫细胞在AS损伤中产生并得以长存。 Miriam Lee等人^[7] 还通过实验得出肥大细胞释放的另一种颗粒——胰酶具有以上作用，并认为：胰酶可能破坏逆向转运胆固醇的起始步骤，在AS形成过程中支持胆固醇的积聚。然而，人们并没有停止研究肥大细胞与AS 的关系。有人发现从肥大细胞中释放的糜酶还可诱导血管平滑肌的凋亡，但此机制不清楚。  Markus J等^[8] 通过荧光活性细胞分选、免疫组化及印迹法，了解到糜酶主要通过降低胞周的纤维结合素的裂解细胞生存信号及级联反应的磷酸人聚合粘合激酶，导致血管平滑肌的裂解致使或加速AS斑块破裂。这充分说明肥大细胞与AS有密切的关系。

EN Deliargyris等^[9]测量了120名无急性冠脉综合征病人冠脉中的胰酶 ，发现冠脉狭窄的病人冠脉中的胰酶远高于血管造影正常和冠脉无明显狭窄的病人。由此认为肥大细胞可能通过释放蛋白水解酶和各种其它免疫、炎症前物质，积极参与了AS的炎症过程，并预言循环中高胰酶可能成为今后判断AS慢性低水平炎症标记物。

AS斑块脂质池的纤维帽由胶原组成，这层胶原保护了富脂核，使斑块免于破裂 ，然而肥细胞却通过释放糜酶 ，借助于β转换生长因子机制抑制平滑肌介导的胶原合成，并通过激活间质的胶原酶降解胶原基质^[10]。因此肥细胞参与了AS斑块破裂。 Mawatari等^[11] 用叙利亚金色仓鼠作AS模型进行实验，发现肥细胞释放糜酶作用于内皮因子进而产生与AS的进展有关的含31个氨基酸的内皮因子。

2、肥大细胞通过血管作用因子途径参与AS的形成

AS斑块内血管生成和出血可能使斑块更易增大。 Helena Lappalainen 等^[12]研究发现成纤维生长因子（bFGF）是一种潜在的血管生成物质，可由肥大细胞生成。而肥大细胞随人的冠状动脉粥样硬化病变进展不断增加。他们从30例解中收集了AS的冠脉，用免疫方法检测到肥大细胞中存在bFGF，并在冠脉微血管附近发现了肥大细胞及bFGF，而且随冠脉斑块严重度而增加。由此他们推测肥大细胞可能参与了冠脉斑块中血管形成。

肥大细胞在AS斑块新血管生成过程中积聚，有导致腺苷诱发新血管形成。Igor Feoktov等^[13]发现人肥大细胞表达腺苷A2A、A2B、A3受体生成，应用腺苷激动剂NECA增加了白细胞介素IL-8，VEGF和血管形成因子2的表达，在腺苷A2A、A3受体被激活的情况下毛细血管形成通过肥大细胞途径介导中大部分。AS斑块内新生血管为单层内皮细胞围成的管道，周围无支撑的结缔组织，没有基底膜，也没有感受血流或血压的受体。由于管壁发育不完善，血管脆性大易破裂出血。因此斑块内血管形成与斑块破裂、出血和急性冠脉综合征有关。

有人证明组织中的肥大细胞的分布、数目与神经源性有关。 Laine等^[14] 通过免疫组化双层标记、形态法定数、同焦点显微镜鉴别等方法研究了正常冠脉和AS的冠脉肥大细胞数与神经方面的关系有何不同。他们发现复杂的神经反应通过对神经敏感的P 物质的钙离子基因相关肽刺激肥大细胞可能释放血管活性复合物，如组胺、白三烯，这些物质导致不正常的冠脉收缩。

2、            肥大细胞通过炎症及其它途径参与AS的形成

肥大细胞位于血管附近，具有多种功能，参与各种炎症和心血管疾病的调节，使具有血管作用的介质上调导致血形成。在AS 的发生、发展过程中，肥大细胞在激活组织纤溶酶 原、内源纤维蛋白溶解和细胞外基质的重构扮演至关重要的角色。用过敏毒素C5a处理肥大细胞，其表达纤维蛋白溶解酶源抑制因子（PAI-1）超过了组织纤维蛋白溶酶源激活剂（t-PA）的表达。肥大细胞在静止状态下表达t-PA ，而经C5a激活则产生PAI-1。这两种物质不仅与血栓形成有关，还参与蛋白酶和其抑制剂调节，维持AS组织损伤和修复的平衡。

IgE加抗原刺激肥大细胞脱颗粒，合成白三烯和神经的细胞活素。Thmas Baumruker等^[15] 通过复杂的实验，去除肥大细胞中占优势的胆固醇基因，得到了被认为是AS危险因子的纤维蛋白溶酶源抑制因子PAI-1，也说明肥大细胞与AS有关系。

还有人证明了心血管疾病如心梗与空气污染有关。Ahderahim Nemmar 等^[16]研究了气道炎症与血栓形成的关系，并得出结论认为：血栓形成与气道炎症有关，可能为肥大细胞释放的组胺引起，而血栓形成与急性冠脉综合征有着密不可分的关系。用色苷酸钠、地塞米松阻滞肥大细胞释放颗粒，血栓不能形成。由此也证明了肥大细胞可能与AS发生发展有关系。

综上所述，肥大细胞具有多种功能，它与AS的形成、发展有多方面的关系。目前这些关系的机制仍不很清楚，肥大细胞分泌的所有因子中还有多少与AS有关系，以及以肥大细胞为靶点如何防治AS都有待于今后进一步实验和研究。