近日，国际著名评论期刊《自然·药物发现综述》（Nature Reviews Drug Discovery）对《科学》（Science）杂志上的一篇重要研究进行了精彩评论。该研究由Cramer及其同事完成，证明一种维甲酸X受体（RXR）拮抗剂能够迅速刺激β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除，并改善阿尔茨海默病（AD）小鼠模型的认知和行为缺陷。

β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中的积聚被视为阿尔茨海默病病理级联反应的起始事件。然而，旨在减少Aβ产生或聚集的治疗方法迄今均未成功。从大脑中清除Aβ通常由胆固醇转运蛋白载脂蛋白E（APOE）促进，通过形成高密度脂蛋白（HDL）颗粒，从而促进可溶性Aβ的蛋白水解降解。APOE的表达受配体激活的核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和肝脏X受体（LXR）的转录调控，这些受体与RXR形成异二聚体。此前研究表明，长期使用PPARγ或LXR激动剂可降低AD小鼠模型的Aβ水平并改善认知功能。基于此，Cramer等人假设RXR激动剂可能发挥类似的有益作用。

为验证这一假设，研究者使用了蓓萨罗丁（Bexarotene，商品名Targretin；由卫材公司研发），这是一种选择性血脑屏障渗透性RXR激动剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。在原发性小胶质细胞和星形胶质细胞中，该化合物刺激了APOE及其脂质转运蛋白ATP结合盒转运体A1（ABCA1）和ABCG1的表达，并促进高度脂化的HDL颗粒分泌，从而以PPARγ、LXR和APOE依赖的方式促进可溶性Aβ的降解。

接下来，他们评估了RXR激动剂在多种AD小鼠模型中的效果。在2月龄表达突变型淀粉样前体蛋白（APP）和早老素1（PSEN1）的APP/PSEN1小鼠中，单次口服蓓萨罗丁后仅6小时内，大脑组织液中的可溶性Aβ水平显著降低，且该效果持续超过70小时。此外，对6月龄APP/PSEN1小鼠进行14天急性给药，逐步提高了APOE、ABCA1和ABCG1的表达，并增加了海马体和皮层中的HDL水平，同时可溶性Aβ水平持续降低30%，不溶性Aβ水平降低40%，Aβ斑块面积减少75%。长期治疗（90天）同样使可溶性Aβ水平降低30%。在老年（11月龄）APP/PSEN1小鼠以及APPPS1-21小鼠（一种更激进的淀粉样变性模型，也表达突变型APP和PSEN1）中，蓓萨罗丁同样有效，急性治疗后斑块数量分别减少50%和35%。

重要的是，研究还观察到认知和行为缺陷的快速改善。通过情境恐惧条件反射和莫里斯水迷宫测试，急性或长期蓓萨罗丁治疗恢复了6月龄和11月龄APP/PSEN1小鼠以及APPPS1-21小鼠的认知和记忆功能。此外，在Tg2576转基因小鼠（表达突变型APP）中，72小时的蓓萨罗丁治疗通过改善神经网络功能，恢复了筑巢行为和气味习惯化行为。

基于这些发现，研究者成立了ReXceptor公司，计划在未来几个月内在健康志愿者中启动小规模的蓓萨罗丁概念验证试验。