近日，来自康奈尔大学威尔医学院、哈佛-麻省理工博德研究所和达纳-法伯癌症研究所等机构的研究人员合作，深入探究了前列腺癌的分子机制，揭示了不同的分子亚型，这些亚型似乎占到了所有病例的15%。该研究于5月20日在线发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

在这项研究中，研究人员描述了他们在大量患者中发现的SPOP（"S-pop"）基因的新型突变，并表示这些变异到目前为止为前列腺癌所特有，因此代表了不同的分子类型，可能有助于癌症诊断和治疗。研究人员推测，这些突变可能改变了细胞标记蛋白质进行降解的途径，或许从一开始就导致了驱动癌症生长的危险分子累积。

这一成果将添加到该研究小组近年来一连串其他与前列腺癌相关的基因发现中，从总体上描绘了遗传变异促成前列腺癌的综合图谱。前列腺癌是男性中仅次于皮肤癌的最常见癌症类型，也是男性癌症死亡的第二大主要原因。

康奈尔大学威尔医学院试验病理学副主任、病理系肿瘤学教授Mark A. Rubin说：“这些研究构成了一个独特、细致和深入的视角，观察前列腺癌以了解驱动疾病的机制。新研究和我们之前的研究结果告诉我们，前列腺癌并不只是一种疾病。到目前为止，我们已经发现了前列腺癌形成的两条主要信号通路，从而为开发个体化诊断工具和治疗开启了大门。”

SPOP突变构成了一条主要信号通路，占据了15%的前列腺癌病例。另一条占据50%的前列腺癌病例，包含所谓的“ETS”融合基因，如TMPRSS2-ERG。

“虽然还需要更多的研究发现，但它似乎表明前列腺癌的整体遗传图谱正在形成，且更好地理解了生物学，与这些变异相关的可能的治疗途径具有极高的优先权，”哈佛-麻省理工博德研究所资深准会员、达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院助理教授Levi Garraway博士说。

2011年2月，该合作小组在《自然》杂志上发表了一项研究成果，他们当时利用全基因组测序鉴别了几种前列腺肿瘤中的总体改变和异常模式，并将它们与正常组织样本进行了比对。他们发现基因组的一些区域意外地发生了重排——就像Rubin博士和密歇根大学的协作者们在2005年发现了常见的复发性TMPRSS2-ERG基因重排一样，是由两种不同的基因融合构成。

Garraway说，当前这项研究着眼于不同的癌症驱动子，即特异基因中的突变。它将焦点放在了基因组中1-2%的编码蛋白质的DNA序列上，是迄今为止对于前列腺癌的最大型的“全外显子组”测序研究之一。

康奈尔大学威尔医学院泌尿科学住院医生Christopher Barbieri博士说，推动以这种方式搜索基因是因为观察到SPOP似乎在一些前列腺癌病例中发生了突变。Barbieri在病理学和实验医学系Rubin实验室从事了一年的研究工作。

Garraway博士和Sylvan Baca博士领导博德研究所的研究人员完成了对112个前列腺肿瘤和正常组织深入细致的外显子组测序。研究结果在来自全国各地其他研究机构的另外400个前列腺癌患者样本中再度进行验证。康奈尔大学威尔医学院的Barbieri博士和博德研究所的Baca博士及Michael Lawrence博士是该研究的共同负责人。

研究小组发现，在前列腺癌中有三种基因发生了显著的改变，而在非癌性组织中则无此变化。除了SPOP突变占据了多个独立组群的6-15%，他们还发现了FOXA1和MED12基因突变，每一个被发现存在于大约4%的患者肿瘤中。

进一步的检测发现了SPOP突变的有趣特性。SPOP属于一类称之为泛素连接酶的蛋白质，其作用是标记细胞内其他的蛋白质进行降解。研究人员发现的所有突变均发生在结合其他它应该标记的蛋白质的SPOP蛋白位点。“这表明在细胞中有可能有一些没有被清除的蛋白质发生了累积，这可能会导致癌症生长，或突变有可能清除了帮助防止未经检查的细胞生长的蛋白质。我们正在致力了解发生了什么，”Rubin博士说。

由于SPOP突变还被发现存在于癌前病变中，研究人员推测它们可能发生在癌症形成的早期。“这有可能是开启前列腺癌的开关之一，”Rubin博士说。

当前他们还并不确定是否SPOP突变定义了一种更具侵袭性的前列腺癌类型。

Rubin还指出，SPOP突变和TMPRSS2-ERG融合基因从来没有发生在相同的肿瘤中。它们之间相互排斥，表明是两种不同的前列腺癌分子类型。

“这些研究实际上提供了一份发生在前列腺癌中遗传变异的全面目录，”Rubin博士说。

作为治疗前列腺癌患者的泌尿学专家，Barbieri博士说，发现SPOP突变可能是肿瘤科医生一直在寻求的其中一个突破。Barbieri博士说：“关于前列腺癌患者特异的肿瘤生物学以及治疗这种癌症的最佳方式，当前仅有非常有限的信息提供给我们。然而鉴于研究发现SPOP突变形成了一种不同的癌症类型，如果你低估发病率大约为所有肿瘤的10%，那么就意味着，每年美国有2.5万的确诊前列腺癌的男性患者携带这种突变。这是一个大数目。知道这些突变意味着什么有可能提供给我们极大的线索，关于患者的癌症将如何进展以及在未来它们有可能如何得到最好的治疗。”

“这种前列腺癌亚型似乎包含的一些细胞过程的异常，对于前列腺癌研究人员是相当陌生的，将开启未来许多的途径增强对于该疾病的理解。我们与Rubin实验室的合作对获得这一成功至关重要。我们的研究小组带来了极好的在疾病生物学、基因组学和病理学方面的互补专业知识，”Garraway博士说。

“展望未来，我们将试图确定几种新的前列腺癌基因的特异生物学作用，我们将通过不懈的努力探索鉴别出一些新出现的前列腺癌基因组变异的特征，”Garraway博士说。

（生物通：何嫱）