来自费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的研究人员在《Cell》杂志上发表了题为“Controlling Long-Range Genomic Interactions at a Native Locus by Targeted Tethering of a Looping Factor”的研究论文。他们开发了一种新技术，能够在基因表达过程中操控远程基因组相互作用。这项技术不仅对基础科研具有重要意义，还有助于血液疾病的治疗。

文章的第一作者是宾夕法尼亚大学医学院的邓伍兰博士。邓博士2006年毕业于北京大学，目前在费城儿童医院Gerd A. Blobel实验室从事科研工作。该实验室的主要研究方向包括血细胞生成、染色质高级结构、基因表达和转录因子。

在细胞核中，DNA的调控元件——启动子和增强子——能够相互沟通，调控基因的活性。这种相互作用通常需要跨越长距离的基因组，甚至跨越染色体上成百上千个碱基对。为了让这些元件能够物理上相互接触，DNA序列需要通过染色质纤维形成环状结构。

“许多研究人员，包括我们，都发现染色质环在基因表达中普遍存在，”Blobel博士说，“但许多细节至今仍不清楚——甚至染色质环是基因转录的产物还是诱因，都不清楚。我们的研究分析了这些基础性问题。”

研究主要聚焦于基因转录——将基因DNA中的编码信息传递到RNA上的基础过程。研究人员利用小鼠的造血细胞，分析了DNA上的β-珠蛋白基因位点，该基因编码血红蛋白的一部分。

此前的研究发现，当β-珠蛋白基因上远距离的启动子和增强子相互接触并开启表达时，会形成一个染色质环。但研究人员不清楚是否所有蛋白表达都需要形成这样的环状结构，也不清楚在基因转录过程中，这些蛋白如何在功能上与其他蛋白相互作用。

因此，研究人员试图找到引发环形成的因素，即开启染色质环形成的蛋白。“我们发现了一个候选分子：Ldb1，”邓博士说。随后，他们利用一种特殊的工具——遗传工程DNA结合蛋白锌指蛋白（ZF），来特异性捕捉目标基因位点。

研究人员将Ldb1连接到一个锌指蛋白上，从而将该分子牵引到β-珠蛋白启动子上的靶位点。结果，这诱导了增强子和启动子之间形成一个染色质环，促进了高水平的基因表达。

这表明Ldb1是远程染色质相互作用的关键因子，并且该研究指出染色质环是基因转录的原因，而非结果。“下一步我们将深入分析是否能够以及如何利用这种机制来操控基因表达，用于科研或治疗，”Blobel说。

这一机制也具有临床潜力。Blobel表示：“染色质环或许能用于血红蛋白疾病，例如血液学家一直希望重新激活处于休眠状态的胎儿血红蛋白基因，以帮助患有镰状细胞贫血症的儿童和成人。我们可以尝试利用这种方法，迫使细胞生成胎儿血红蛋白，从而治疗疾病。”从更广泛的角度来看，这种强制形成的染色质环或许还能帮助研究人员关闭诱发疾病的特定基因的表达。

（生物通：张迪）