多年来，新药开发主要依赖推测或偶然发现，过程漫长且成本高昂。随着计算机技术的应用，通过模拟计算发现新药物靶标成为可能。过去需要十年时间和数十亿美元投入的药物研发，借助模型模拟，不仅能大幅缩短周期，还能显著降低成本。

计算药物开发（Computational drug discovery）已成为学术研究中心和制药业的热门领域。美国得克萨斯大学奥斯汀分校计算机科学教授、美国国立卫生研究院研究小组主席钱德拉吉特·巴加伊（Chandrajit Bajaj）早在20年前就进入该领域。他指出，越来越多的人进入计算药物筛选领域，团队合作日益增多，生物物理学家、生物化学家、合成化学家和计算机专家共同协作，推动药物开发进程。

新药开发成本转移

最新研究显示，药物开发阶段的成本和时间正逐步向市场开发阶段转移。每10亿美元投入获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新药数量呈下降趋势，这凸显了对更快、更廉价开发方法的需求。巴加伊表示：“计算机是加速药物设计开发的有效途径。”

突破性新药的开发始于分析病毒、细菌或致病基因变异。第一步是描述分子结构特征，这是药物开发的关键环节。两个分子能否互补结合，即匹配的适合程度，是药物有效性的主要决定因素。准确的结构描述有助于理解、识别并测试分子与病毒之间的潜在结合位点。

现有技术如X射线晶体学和冷冻电子显微镜（cryo-EM）可生成接近自然状态的分子纳米结构图像。然而，这些显微图像包含大量噪声，需经过复杂处理才能使用。要获得分子结构的三维模型，通常需要处理约10万张图像并进行整合。

模拟算法提高预测精确性

在多年研究中，巴加伊及其同事系统分析了药物开发的每一步。他们利用得克萨斯大学先进计算中心（TACC）的高性能并行超级计算机，运行生物物理学算法程序，将建模、模拟和分析过程可视化整合，显著提升了计算药物开发的速度和算法精度。

通过模型算法和图像重建，研究小组能够构建改良的三维模型，不仅获取表面信息，还能揭示内部结构。目前，他们已能识别分子的二级结构，如单个侧链——从分子主干垂下的关键分支，这要求精确预测分子间的化学键。

2023年2月，他们在《结构生物学杂志》（Journal of Structural Biology）上发表论文，证明利用其算法和单粒子冷冻电镜数据，能够重建精细的三维图像，以中等分辨率探测蛋白质二级结构如α-螺旋和β-折叠。

“如果模拟无法获取全部信息，很可能得到错误答案，预测失败，后续问题也无法解决。”巴加伊强调。

一旦目标分子结构确定，还需测试各种可能的药物复合物，寻找能匹配病毒结合位点的分子。巴加伊小组正在研究人类免疫缺陷病毒（HIV），目标是找到能结合病毒表面特定位点的分子。该位点被结合后，会向病毒发出“已到达目的地”的信号。与病毒将遗传物质注入宿主细胞不同，未来的药物将诱导病毒将遗传物质释放到细胞外的媒介中，从而避免对细胞造成伤害。

搜索算法加速分子配对

未来药物开发的关键在于发现能与细菌或病毒靶标区域匹配结合的药物分子。计算机科学家借鉴了搜索引擎（如谷歌）的理念，将其应用于药物靶标筛选。根据两个分子结合所需的能量和生化动力学指标，算法按顺序生成靶标列表，使最有结合潜力的化合物分子优先显现。研究人员将排名最高的分子进行可视化构建、分析筛选，再通过模拟算法进一步优化。

此外，研究人员必须严格避免靶标复合物与其他活性生物分子结合，否则可能导致严重副作用。即使结合可能性极小，潜在危害也极大。而通过计算机算法筛选，这一问题可迅速解决。

巴加伊小组利用TACC的所有计算系统进行测试，采用基于CPU和GPU的两种算法，通过不同过程绘制不同结构，加速计算过程。这不仅大幅提高了药物模型的分辨率和精度，还将分子匹配速度提升了一个数量级。“以前需要几个月处理的问题，现在只需几天。”巴加伊说。

计算药物开发正在从根本上改变药物研发流程。得克萨斯大学计算工程与科学研究院院长汀斯利·奥登（Tinsley Oden）指出，设计、表达和递送药物的核心机制极为复杂，这些研究的突破在于用计算机模拟这些核心机制，同时也为计算机建模与模拟、高性能计算、计算机可视化等现代技术提供了广阔应用空间。