来自美国纽约西奈山医学院的研究人员开发出基于果蝇的癌症模型，并利用该模型创建了一种新方法，用于发现癌症治疗药物。研究结果表明，一种名为AD80的复合物能够精确靶向多种癌基因。在小鼠模型测试中，相比于通常集中于单靶点的标准癌症药物，AD80更有效且毒性更低。这是首次以合理的分步多聚药理学（polypharmacology）方法进行整体动物筛查。相关成果发表在《自然》（Nature）杂志上。

传统的药物设计遵循“一个基因，一种药物，一种疾病”的理念。多聚药理学侧重于多靶点药物，已成为药物发现的新模式。研究人员希望在果蝇和小鼠模型中显示出优异效果的AD80能进入I期临床试验。

西奈山医学院副院长及教授Ross L. Cagan博士表示：“我们已经获得了一种药物，能够通过‘合理的多聚药理学’击中多个靶点。我们的方法代表了一个新概念，我相信将在癌症抑制中取得巨大成功。科学家们开始意识到单一靶点药物可能存在问题。我预测未来5年内，我们将看到更多进入临床试验的药物会利用合理多聚药理学作为药物发现的基础。”

该研究代表了果蝇遗传学家与药用化学家之间的一次不同寻常的合作。通常，科学家们利用人类肿瘤细胞株筛选单一靶点药物。在这个项目中，Cagan博士与共同作者、西奈山医学院的Tirtha Das博士，以及合作者、加州大学旧金山分校的Arvin Dar博士和Kevan Shokat博士，利用果蝇癌症模型筛选了一个大型化学药品库，寻找能够缩小肿瘤的新型先导药物（drug lead）。然后，他们将经典的果蝇遗传学工具与化学建模结合，开发出能够更好击中特定靶点的第二代药物。

Cagan博士说：“目前市场上的许多成功药物都是偶然地击中了几个肿瘤靶点，这或许就是它们有效的原因。我们的研究目标是有目的地击中多个靶点。通过利用果蝇遗传学，我们逐步确定了需要的靶点。据我所知，此前从未有人这样做过。这也是一种低成本高效的模型，我预测未来癌症药物研究将更加强调整体动物多聚药理学方法。”

研究人员首先研究了一种称为Ret的激酶。在甲状腺髓样癌患者中，Ret具有癌症激活突变，可驱动肿瘤生长；部分患者也具有激活的Ret。研究人员将癌症形式的Ret导入果蝇中，在Ret表达的部位果蝇长出肿瘤。随后，他们检测了十种旨在治疗肿瘤的药物。

一个挑战是Ret具有许多正常细胞功能，在机体任何地方关闭它都会导致毒性，这是癌症药物的主要问题。Cagan博士说：“我们的目标并不包括假定Ret需要被关闭。我们只是想看看什么对肿瘤起作用，然后找出它发挥作用的原因。”

研究人员确定先导药物AD57抑制了Ret产生的几种癌症信号，包括一些众所周知的癌蛋白如Raf、Src和Tor。Ret自身并未完全关闭，这表明患者可能遭受较少的副作用。随后，研究人员开始改良AD57。他们操纵了原药靶向的基因，这一过程此前从未有人做过。结果发现，在使用AD57时只降低Raf信号量，药物效果更好。

因此，Raf被确定为理想的“靶点”，而抑制Tor会使AD57毒性更大，因此研究人员将Tor命名为“反靶点”（anti-target），这是药物发现的一个新概念。有了理想的靶点/反靶点图谱，Shokat实验室随后开发出AD57的衍生物，称为AD80。

Cagan说：“当我们将AD80喂给果蝇时，它就像一个超级药物。不同寻常的是，无论给予这些果蝇多少AD80，它们都没有不良反应。这种药物以AD57或其他任何药物不具备的方式清除了肿瘤。”

在相同癌症小鼠模型中进行测试，AD80相比FDA近期批准治疗同种癌症的药物，对人类癌细胞系的效应强500倍，在小鼠中效应更强且毒性很低。Vandetanib药物对晚期甲状腺髓样癌无法手术的患者是一种孤儿药（orphan drug）。几年前，Vandetanib是在来自Cagan实验室的相似果蝇模型中验证的。

“我们希望我们的研究将影响那些支持单靶点药物与多靶点药物的研究人员之间的辩论，”Cagan说。Cagan相信，成功发现AD80的合理多聚药理学模型将促使科学家和药物公司寻求更广泛的方法来攻击肿瘤。

（生物通：何嫱）