根据当前估计，约12%的自闭症患者经历癫痫发作，超过普通人群中癫痫患者不到1%的比例。长期以来，研究人员将自闭症和癫痫的重叠归因于大脑中兴奋和抑制的不平衡。但这项新研究真正“深入”到可能与自闭症和癫痫都涉及的特定脑回路和细胞类型。该研究聚焦于丘脑皮层回路（参与感觉处理、认知和其他重要功能），并检查了CNTNAP2敲除小鼠模型。研究人员发现，CNTNAP2小鼠的丘脑网状核细胞表现出更高的兴奋性（与野生型相比，高频动作电位增加），这与丘脑皮层回路内神经节律的增加有关，由T型钙通道功能增加驱动。注射选择性阻断T型钙通道的药物Z944可抑制癫痫并逆转自闭症样行为。使用化学遗传学抑制丘脑网状核活性产生类似效果；而增强该脑结构活性则在野生型小鼠中引入自闭症样行为。本文系统解析丘脑网状核在自闭症和癫痫共病中的作用。

一、研究背景

自闭症谱系障碍（ASD）和癫痫是两种常见的神经系统疾病，临床上经常共病。流行病学数据显示，约12%的自闭症患者伴有癫痫发作，而普通人群中这一比例不足1%。传统观点认为，这种共病源于大脑中兴奋性和抑制性神经传递的失衡。然而，具体的神经回路和细胞机制尚不清楚。本研究利用CNTNAP2基因敲除小鼠模型，深入探讨了丘脑皮层回路在自闭症和癫痫共病中的作用。

二、关键发现

CNTNAP2敲除小鼠表现出典型的自闭症样行为，如过度活跃、睡眠紊乱和感觉处理受损，同时易发癫痫。电生理记录显示，这些小鼠的丘脑网状核（TRN）神经元表现出更高的兴奋性，表现为高频动作电位增加。进一步研究发现，TRN的过度活跃导致丘脑皮层回路内出现异常的神经节律，这种节律异常由T型钙通道功能增强所驱动。药物Z944（一种选择性T型钙通道阻断剂）能够有效抑制癫痫发作，并逆转重复运动和社交行为障碍等自闭症样行为。此外，通过化学遗传学方法抑制TRN活性也能产生类似效果；相反，增强野生型小鼠的TRN活性则诱导出自闭症样行为。

三、治疗意义

这些发现为自闭症和癫痫的共病治疗提供了新的思路。首先，对于携带CNTNAP2基因变异的自闭症患者，某些已用于治疗癫痫的药物（如T型钙通道阻断剂）可能同时减轻自闭症相关行为，实现“一药双效”。其次，丘脑网状核和T型钙通道成为潜在的新治疗靶点，未来可开发更特异的药物或基因疗法来调节该回路的活性。

四、与其他自闭症模型的比较

值得注意的是，不同自闭症模型中丘脑网状核的功能状态可能不同。例如，在PTCHD1部分缺失的小鼠模型中，TRN神经元表现为活动不足，而非过度活跃。这表明自闭症并非单一疾病，而是涉及多个亚组，不同亚组可能对应不同的神经回路失调模式。因此，针对特定亚组的精准治疗至关重要。

五、丘脑网状核的作用

丘脑网状核被称为丘脑皮层回路的“感觉门控”，它调节感觉信息从丘脑向大脑皮层的传递。本研究表明，TRN的活性平衡对于维持正常的感觉处理和认知功能至关重要。当TRN过度活跃时，感觉门控功能失调，导致感觉信息处理异常，进而引发癫痫和自闭症样行为。

六、局限与未来方向

尽管本研究提供了重要的机制见解，但仍存在一些局限。首先，小鼠模型无法完全模拟人类自闭症的复杂性。其次，研究结果需要在其他独立实验室和不同自闭症模型中复制验证。未来研究应探索T型钙通道在人类自闭症患者中的表达和功能，并开展临床试验评估Z944等药物的疗效。

七、结论

本研究揭示了丘脑网状核的过度活跃（由T型钙通道功能增强驱动）是CNTNAP2小鼠模型中癫痫和自闭症样行为的共同基础。选择性阻断T型钙通道可同时改善两种症状，为自闭症和癫痫共病的机制理解和治疗提供了新方向。同时，不同模型中TRN功能的差异强调了自闭症的异质性，提示个体化治疗的必要性。

核心信息：

• 12%自闭症患者有癫痫（普通人群<1%）。
• CNTNAP2敲除小鼠中，丘脑网状核细胞过度活跃。
• T型钙通道功能增加驱动神经节律增加。
• 药物Z944（阻断T型钙通道）抑制癫痫并逆转自闭症样行为。
• 不同自闭症模型中同一回路可能以不同方式功能失调（过度活跃 vs. 活动不足），强调自闭症的异质性。

参考来源：
Huguenard, J., et al. (2025). Sensory gatekeeper drives seizures, autism-like behaviors in mouse model. Science Advances.