研制艾滋病疫苗的一大挑战是缺乏能够准确反映人体对病毒的免疫反应以及病毒如何通过突变逃逸免疫反应的动物模型。2023年7月18日，麻省总医院理根研究所、麻省理工学院和哈佛大学的研究人员在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上发表了一项研究，他们通过将人类免疫系统组件移植到免疫缺陷小鼠体内，成功构建了一种人源化小鼠模型，解决了这些关键问题，并有望大幅减少测试候选疫苗的时间和成本。

论文的资深作者Todd Allen博士表示：“我们的研究不仅显示这些人源化小鼠触发了针对HIV的人体免疫反应，还表明HIV能够通过突变CD8杀伤T细胞靶向的病毒蛋白来逃避这些反应，这一过程在小鼠中得到了准确再现。这是首次获得能够准确再现关键宿主-病原体相互作用的动物模型，将有助于推动有效HIV疫苗的开发。”此前，Allen团队和其他研究者的工作已揭示HIV通过快速突变逃避免疫反应，从而显著限制了对病毒的免疫控制。

传统的HIV研究动物模型是猕猴，可被相关的猴免疫缺陷病毒（SIV）感染。然而，SIV与HIV的病毒序列差异，以及人类和猴免疫系统的差异，限制了SIV模型直接复制HIV与人体免疫系统关键相互作用的能力。开发有效的HIV疫苗需要更深入地了解人体免疫反应成功或失败控制HIV的机制。

本研究旨在测试通过将人类骨髓干细胞及其他人体组织移植到缺乏功能性免疫系统的小鼠中构建的人源化BLT小鼠模型。论文共同作者、麻省总医院理根研究所人源化小鼠计划主任Andrew Tager博士指出：“多位研究人员为显著改善人源化小鼠模拟人类疾病的能力做出了贡献。德克萨斯大学西南医学中心、麻省总医院理根研究所等机构的研究人员利用BLT小鼠开展的早期试验证实，这种特殊的人源化小鼠模型再现了人类免疫反应的许多方面。”

论文第一作者、理根研究所的Timothy Dudek博士补充说：“与正常小鼠不同，这些人源化小鼠可以被HIV感染。但对于它们是否再现了HIV与人类免疫系统的相互作用，尤其是通过靶向病毒关键区域形成控制HIV的特异性免疫反应，此前证据尚不充分。”

麻省总医院理根研究所免疫与炎症性疾病中心的Tager团队利用来自人类供体的细胞和组织构建了一群人源化BLT小鼠。这些供体具有不同的免疫系统HLA分子等位基因。HLA分子可标记感染细胞，使其被CD8 T细胞破坏。特定的HLA等位基因，如HLA-B57，在自然控制HIV的个体中更为常见。Tager团队生成的一些小鼠表达了这一保护性等位基因。

在小鼠感染HIV六周后，研究人员发现病毒在已知CD8 T细胞靶向的区域发生了快速演变。这表明人源化小鼠的免疫系统不仅对HIV产生了反应，而且病毒正在发生突变以逃避这些反应，这与人类中的情况相似。在表达HLA-B57等位基因的小鼠中，CD8反应直接针对病毒的一个重要区域，阻止了病毒突变，使动物能更有效地清除HIV，这与控制病毒水平的人类患者表现一致。

哈佛医学院医学副教授Allen总结道：“我们现在知道这些小鼠能够重现人类细胞对HIV反应的特异性，病毒也试图像在人体中一样逃避这些反应。我们正在研究是否能够通过疫苗接种在这些动物中诱导人类HIV特异性免疫反应，这将提供一种快速、成本效益高的模型来测试不同疫苗方法控制甚至阻断HIV感染的能力。如果成功，我们将获得一个强有力的新工具来加速HIV疫苗开发，并可能应用于其他病原体。”