由洛克菲勒大学科学家领导的研究小组发现，曾被认为主要与抗病毒免疫相关的蛋白质ISG15，实际上在对抗细菌感染中发挥更重要的作用。这一发现为治疗结核病等耐药性细菌感染提供了新机制。相关论文于8月2日发表在《科学》杂志上。

研究人员发现，编码ISG15蛋白的基因突变会提高对分枝杆菌感染的易感性。分枝杆菌是一类可引起多种疾病的细菌，最常见的是结核病和麻风病。

文章主要作者、洛克菲勒大学人类传染病遗传学实验室的博士后Dusan Bogunovic说：“我们对此感到非常惊讶。此前约有300篇关于ISG15的论文，其中295篇聚焦于病毒疾病。它与细菌感染的联系是未知的。”

Bogunovic所指的研究主要利用小鼠模型，仅检测了病毒，但科学家无法在人类中敲除ISG15基因。然而，由高级主治医生Jean-Laurent Casanova领导的实验室利用其数据库，其中包含300名患有孟德尔易感分枝杆菌疾病的患者。全外显子测序揭示了三名病因不明的儿童携带ISG15突变。ISG15被证实是该疾病的一个新遗传关联。

Bogunovic说：“有趣的是，除了发现导致分枝杆菌疾病易感性的新遗传突变，研究人员还发现，尽管这些孩子因弱致病菌而病重，他们对病毒感染的反应却正常。他们经历了流感、水痘，且恢复良好。这表明ISG15是抗细菌免疫所必需的，虽然可能对抵抗病毒也很重要，但并非必不可少。”

ISG15蛋白参与帮助免疫系统清除病原体的蛋白质级联反应。在长达两年半的研究中，Bogunovic和同事揭示了其功能：ISG15由粒细胞分泌，促进自然杀伤细胞释放干扰素γ，后者是对抗分枝杆菌感染的关键蛋白。

为验证遗传突变是否导致三名儿童的分枝杆菌疾病，Bogunovic让他们的血液样本接触卡介苗。疫苗使用减毒分枝杆菌，促进免疫系统击退并记住病原体。结果显示，患儿对疫苗反应生成低水平干扰素γ，表明免疫系统未能有效对抗。当添加ISG15蛋白后，干扰素γ水平激增。这证明遗传突变导致了免疫缺陷。

“我们知道干扰素γ对对抗分枝杆菌至关重要，现在我们知道ISG15是激活它的蛋白质之一，”Bogunovic说。

这意味着结核病等分枝杆菌疾病可利用ISG15进行治疗，减少抗生素使用。这种方法与个体化医疗理念一致，即综合考虑患者遗传、临床和环境信息以制定更有效的治疗。

Bogunovic说：“当然，我们还未达到那一步，但迹象表明未来可能不再依赖抗生素。”

同时，Bogunovic和团队将继续研究ISG15的细胞信号功能，寻找其受体，并搜寻更多导致分枝杆菌疾病的遗传错误。