荷兰乌德勒支大学医学中心分子遗传学教授Hans Clevers现为荷兰皇家科学院院士、欧洲分子生物学组织（EMBO）会士，是Wnt信号转导通路、肠发育和相关癌症研究领域的顶尖专家。近日，其带领的研究组接连在《自然》（Nature）和《科学》（Science）杂志上发表论文，公布了关于癌症干细胞研究的最新成果。

在发表于《科学》杂志的题为“Lineage Tracing Reveals Lgr5+ Stem Cell Activity in Mouse Intestinal Adenomas”的论文中，研究人员发现一群细胞刺激了小鼠肠肿瘤的生长。这一发现为有争议的癌症干细胞假说提供了支持。如果这样的干细胞确实存在，它们可能成为新癌症药物的重要靶点。

通过研究表达多色报告基因的小鼠，Clevers和同事们检测和监控了一种肠腺瘤候选干细胞的命运。利用多色Cre-reporter R26R-Confetti报告系统进行谱系追溯，研究人员证实隐窝干细胞标记物Lgr5也标记了刺激肠腺瘤生成的腺瘤细胞亚群。这些细胞占腺瘤中细胞的5-10%，生成了其他Lgr5+细胞以及所有其他腺瘤细胞类型。

作者们指出，尽管腺瘤只代表肠肿瘤形成的第一阶段，肿瘤的组成表明癌症干细胞的确存在。

另外，在最新一期（8月15日）《自然》杂志的“Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors”论文中，Clevers研究小组揭示了一种限制肠腺瘤生长的基因，这一研究可能使他们在肠癌治疗中处于领先地位。

肠道中的干细胞持续提供新组织。Clevers教授早些时候成功鉴别和分离出了这些干细胞。与荷兰乌特勒支大学医学中心的Madelon Maurice博士以及乌德勒支大学的Albert Heck教授一起，Clevers研究小组搜查了只在肠干细胞中呈活性状态的基因，发现了RNF43。当这一基因被敲除时，肠干细胞的指数增长引起了肠癌的预阶段——腺瘤。

LGR5+干细胞定位在隐窝底部，与提供Wnt、Notch和表皮生长因子信号的潘氏细胞（Paneth cell）混合。在这篇文章中，研究人员发现相关的RNF43和ZNRF3跨膜E3泛素连接酶独特地表达于LGR5+干细胞中。同时敲除小鼠肠上皮中编码这些蛋白的两种基因，可诱导包含大量潘氏细胞和LGR5+干细胞的腺瘤快速生长。

在体外，当Wnt受到抑制时，来源于这些腺瘤的类器官的生长发生阻止，表明腺瘤干细胞依赖于潘氏细胞生成的Wnt。在HEK293T人类癌细胞系中，表达RNF43阻断了Wnt反应，并将表面表达的frizzled受体靶向溶酶体。在RNF43突变结肠直肠癌细胞系HCT116中，重组RNF43表达消除了对内源Wnt的反应。

研究人员由此认为，RNF43和ZNRF3通过选择性泛素化frizzled受体减小了Wnt信号，从而靶向这些Wnt受体进行降解。

（生物通：何嫱）