在线发表在《自然》（Nature）杂志上的一项新研究为罹患最常见肺癌类型——肺鳞状细胞癌的患者带来了新希望，使他们未来有可能从靶向治疗中受益。

肺鳞状细胞癌每年导致的死亡人数超过乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌，仅次于肺腺癌。然而，与肺腺癌不同，肺鳞状细胞癌目前尚无针对特定遗传改变的靶向疗法。

这一局面有望改变。由博德研究所、达纳-法伯癌症研究所和哈佛大学医学院等机构的科学家领导的癌症基因组图谱研究网络（The Cancer Genome Atlas Research Network）在大多数肿瘤中发现了大量DNA改变，并据此确定了多个潜在的治疗靶点。

“这项研究清楚地表明，与肺腺癌一样，肺鳞状细胞癌也是一种具有多种基因组变异的癌症，其中许多变异可能容易受到药物抑制。这为适合临床试验的鳞状细胞癌提供了许多新的治疗机会，”癌症基因组图谱计划（TCGA）共同负责人、博德研究所资深成员、哈佛大学医学院及达纳-法伯癌症研究所病理学教授Matthew Meyerson说。

埃罗替尼（erlotinib/Tarceva）和吉非替尼（gefitinib/Iressa）是首批针对肺腺癌的靶向药物，其靶标是EGFR基因突变。不幸的是，这些药物以及针对肺腺癌其他基因改变的临床试验药物，均无法帮助鳞状细胞癌患者。这项TCGA成果是首次全面解析这种肺癌亚型的基因组特征。鳞状细胞癌每年导致全球约40万人死亡。

与之前三篇分别关于脑癌胶质母细胞瘤、卵巢癌和大肠癌的TCGA报告类似，科学家们采用了多种大规模方法阐明了关键的分子缺陷。他们对178个鳞状细胞癌肿瘤及匹配的正常组织进行了蛋白质编码区域测序，并对19对肿瘤和正常组织进行了全基因组测序。他们绘制了基因组改变的多样化目录，包括染色体重排以及某些基因组区域的结构改变，这些区域可能不编码蛋白质，但调控着与癌症形成相关的基因。

这项综合性研究确认了此前发现的一些基因组改变。例如，90%的肿瘤中存在TP53基因改变，72%的肿瘤中CDKN2A基因失活。这些基因通常抑制癌症，当其失活时，肿瘤会不受控制地生长。CDKN2A可能对一种激酶抑制剂敏感，从而为临床试验提供了机会。

总体而言，研究人员确定了三个酪氨酸激酶家族中的突变或扩增。酪氨酸激酶作为许多细胞功能的“电源开关”，在癌症中频繁发生改变，已在其他癌症中被作为治疗靶点进行研究。研究人员还发现了一些信号通路中的基因组改变，可能提供重要的治疗机会。

另一项惊人发现是HLA-A基因的突变阻碍了其在肿瘤中的功能。HLA基因指导免疫系统区分自身组织和外来入侵者。Meyerson表示，这是首次发现这些突变存在于癌症中，但它们也可能存在于其他癌症中。

他说：“据我们所知，这是第一个证明肿瘤具有逃逸免疫反应的基因组机制的实例。这对理解鳞状细胞癌的免疫反应以及构想可能用于该疾病的免疫调控治疗具有重要意义。”

尽管还有大量工作要做，科学家们看到了许多机会。

论文撰写和分析的共同负责人Peter S. Hammerman说：“当我们面对肺癌患者时，几乎存在双重标准。如果你患有肺腺癌，我们可以提供分子检测，让你参加试验，给予靶向药物。但如果你患有肺鳞状细胞癌，你今天接受的治疗与10年前一样，效果也没有更好。我们才刚刚看到肺鳞状细胞癌的一线曙光。这篇论文将我们带到了新水平，确定了大量潜在的有趣靶点。”

“我认为，我们所有从事这项研究的人都希望，这将催生新一批大型鳞状细胞癌临床试验，”Meyerson说。