被称为“白色瘟疫”的结核病是一种经呼吸道传播的慢性传染病，主要发生在肺部，是全球重要的传染病之一。近年来，由于人口增长和流动性增加、结核分枝杆菌耐多药性（MDR-TB）和广泛耐药性（XDR-TB）的出现，以及HIV/AIDS的感染和传播，结核病疫情进一步恶化，重新成为威胁全球安全与健康最严重的流行病之一。

在盖茨基金-全球抗结核联盟、Genzyme制药公司和中国科学院知识创新工程重要方向项目的支持下，张立新课题组对我国海洋微生物中具有抗结核分枝杆菌活性的成分进行了系统研究，发现了许多具有新作用机制的抗结核化合物。由于野生结核分枝杆菌毒株H37Rv生长缓慢，影响高通量筛选效率，课题组构建了针对对数生长期卡介苗（BCG，牛结核分枝杆菌减毒株）的高通量筛选模型，可直接读取荧光判断细菌生长情况，大大缩短测试时间。

依托实验室建立的菌株库和天然产物粗提物库，通过高通量筛选，研究人员获得一系列具有良好抗结核分枝杆菌活性的粗提物。对这些活性菌株进行放大发酵和活性追踪分离，获得了一系列具有良好活性的成分。这些研究成果已申请专利，相关文章陆续发表在《Organic Letters》和《Journal of Natural Products》等国际天然产物杂志上。

其中，通过与澳大利亚昆士兰大学Robert Capon教授合作，从一株海洋真菌中发现了4个新的活性化合物，其中1个独特的二聚化合物具有最强的抗BCG活性，最小抑菌浓度为6.25 µg/mL，而对测试的其他微生物菌株的最小抑菌浓度均大于100 µg/mL。其生物活性的选择性和独特结构骨架带来的潜在全新作用机制备受关注，该研究成果近期发表在《Organic Letters》杂志上。

课题组与美国Broad Institute合作，建立了结核分枝杆菌全细胞筛选模型，从天然产物库中成功筛选和鉴定了两个小分子抑制剂，并通过化学生物学手段揭示其作用靶点与细胞壁形成相关，研究成果发表在《ACS Chemical Biology》杂志上。论文在线发表不足一月，已进入该期刊Most viewed article。

结核分枝杆菌枝菌酸的生物合成途径一直是重要的抗结核药物靶标。苯并咪唑化合物作用于枝菌酸的生物合成途径，其靶点为枝菌酸的转运蛋白MmpL3（分枝杆菌膜蛋白3）；硝基三唑化合物的靶点为癸异戊烯磷酰基-β-D-核糖2'-差向异构酶（DprE1），抑制该酶活性可影响细胞壁阿拉伯聚糖的合成，从而促进细胞裂解和结核杆菌死亡。

课题组还在其他杂志上发表了具有新结构的抗结核化合物，并受《Natural Product Reports》杂志邀请，对抗TB活性成分研究进行了总结和综述。