斯克里普斯研究所（TSRI）的生物化学家们发现了一条遗传序列，该序列能够改变宿主基因对细胞能量水平的响应。科学家们发现，在细菌中，这一特殊的能量感应开关可能成为新型强效抗生素的靶点。如果人类基因中也存在类似的能量感应开关，它们或许可用于治疗2型糖尿病和心脏病等代谢相关疾病。该研究成果于10月21日在线发表在《自然化学生物学》期刊上。

TSRI斯卡格化学生物学研究所成员、化学生理学和分子生物学系教授Martha J. Fedor表示：“这一发现为我们理解生物学中最重要的过程之一——细胞如何感应并处理能量水平——提供了新的视角。”

燃料传感器

这种基因开关序列被称为核糖开关，因为它位于最早由基因DNA转录生成的核糖核酸（RNA）链上。与其他已知功能相对有限的核糖开关不同，这一核糖开关是基本分子燃料的感受器，为所有活细胞供能并控制许多基因的表达。

新发现的核糖开关能够检测一种称为三磷酸腺苷（ATP）的小分子。ATP是地球上所有已知生物体化学能量的标准单位。过去，科学家们认为细胞仅利用大型且相对复杂的蛋白质来感应这些关键能量分子，并相应调整细胞活动。然而，在核糖开关中并未发现ATP传感器。核糖开关通常通过阻断基因转录，在更基础的层面上改变细胞活动。

此外，此前描述的核糖开关大多是影响有限代谢信号通路的简单反馈传感器，其中大多数仅感应和调整自身宿主基因的表达率。Fedor指出：“这是第一个已知与整体代谢调控相关的核糖开关。”

近年来，Fedor团队发现了一些迹象，表明可能存在这样的核糖开关。许多可能具有核糖开关活性的RNA序列尚未被鉴定，一些核糖开关存在于与ATP密切相关的细菌感应分子中。Fedor与她的研究生Peter Y. Watson由此开始寻找可能感应ATP的细菌核糖开关。

当场捕获

这一任务比预期更具挑战性。Watson不能简单地将可疑的核糖开关暴露于ATP，观察哪个能最好地附着该能量分子。ATP在细胞中以高浓度存在，与已知蛋白质传感器的相互作用是短暂且低亲和力的。与核糖开关的相互作用预计也是如此。Watson表示：“这种相互作用太弱，传统方法无法检测。”然而，他发现的数据表明，一个RNA与一个ATP样分子相互作用的方式，使得可以利用紫外线辐射当场捕获这一短暂结合，在两个分子间形成强有力的化学交联。

通过这种方法，他发现了一段称为ydaO基序的明显ATP结合RNA。Watson对ydaO进行结合分析，证实其结合ATP，并精确确定了结合位置。将ydaO附着到一个报告基因上，他在细菌细胞中发现，当ATP水平正常时，报告基因表达水平较低；当ATP水平下降时，报告基因表达水平大幅升高——这与ydaO作为ATP感应核糖开关的预期一致。在未改变的细菌细胞中，正常包含ydaO基序的基因也以相同方式响应ATP水平变化。

ydaO基序存在于大量革兰氏阳性菌亚群中。在这些细菌物种中，已在580种基因中发现了ydaO基序。这些ydaO调控基因编码的蛋白质具有从细胞壁代谢到氨基酸运输等多种功能。控制这些不同过程的核糖开关对ATP这样的中心代谢产物做出反应是合理的。

新的可能性

这一发现具有基础科学重要性，因为它是首个证实核糖开关结合ATP的例子，也是首次知道具有如此广泛调控功能的核糖开关。Fedor表示：“它揭示了RNA开关参与一般代谢调控的可能性。”

ydaO基序作为重要细菌基因的“关闭开关”，使其成为新抗生素的潜在靶点。Fedor说：“用小分子ATP模拟药物击中这些核糖开关，使其无法开启促进细菌生长和生存的基因，可能是一种可行的方法。”

她的实验室将继续在细菌和其他高等生物中寻找其他ATP感应核糖开关。如果存在人类的ATP感应核糖开关，通过药物适当靶向，或许能够改变细胞活性，从而帮助治疗常见代谢疾病。2型糖尿病目前影响全球数亿人，已知其特征是细胞ATP水平的不适当调控。