细胞表面和蛋白质上的多糖(碳水化合物)在细胞通讯、免疫应答等过程中发挥关键作用,但人们对它们的了解远不如DNA和蛋白质。近年来,随着研究工具的进步和人才涌入,糖科学正迎来快速发展期。
多糖是主要的生物大分子之一,几乎存在于所有细胞表面,介导细胞间及细胞与微生物的相互作用。它们也修饰许多蛋白质,帮助其正确折叠和发挥功能。然而,与DNA和蛋白质不同,多糖的结构复杂且多样:其单糖单元可通过多种化学键连接,形成分支或链状结构,且合成过程受酶浓度和局部环境影响,而非完全由基因决定。这导致缺乏系统化的研究工具,使多糖成为“被了解最少的生物分子”。
威斯康辛大学化学家Laura Kiessling指出,越来越多的研究者意识到多糖的重要性,大量人才涌入该领域,“时机已经成熟”。美国国家科学院国家研究委员会(NRC)在8月的一份报告中呼吁,未来十年集中资助多糖研究工具的开发,类似当年对DNA测序技术的支持。如果掌握糖类的分子信息,将对疫苗研发、生物燃料等领域产生重大影响。
多糖研究的复杂性体现在其结构多样性上。核酸和蛋白质由相同化学键连接的单体组成,而多糖由多种酶通过不同化学键将十个以上糖单元连接而成,形成五大家族及众多分支。这种多样性阻碍了结构生物学研究:蛋白质通常带有多糖,但同一蛋白上的多糖往往不同,难以获得一致晶体结构。因此,结构生物学家常去除多糖,舍弃部分信息。目前,研究人员利用昆虫细胞表达糖蛋白,因其多糖较为一致,便于保留多糖组分。
一项AIDS病毒研究展示了糖蛋白研究的重要性。去年,斯克里普斯研究所的Ian Wilson团队在《科学》上发表文章,他们利用昆虫细胞表达HIV衣壳蛋白gp120的关键部分,保留多糖,并解析了两个高效HIV抗体的X射线晶体结构。结果显示,最有效的抗体结合高度保守的多糖,同时穿透多糖与蛋白结合。
此外,科学家正逐步合成复杂多糖。在8月的美国化学会会议上,哥伦比亚大学有机化学家Samuel Danishefsky介绍了合成肿瘤细胞相关多糖的策略,用于刺激免疫系统产生应答。
随着糖科学进展,Walt等人强调,关键是让其他团队快速达到研究前沿。“糖科学领域急需分子生物学那样的革新技术,”Walt说。NRC建议联邦机构资助多糖成像、测序、合成等项目,并建立哺乳动物、植物和微生物多糖的集中数据库,类似Protein Data Bank和GenBank。如果资金集中投入,科学家可能在十年内发布人类糖组项目,揭开糖类的秘密。