来自复旦大学上海医学院的研究人员近日揭示了IFN-α在慢性乙型肝炎（HBV）感染患者中治疗无效的原因，证实HBV通过抑制importin-α5和蛋白激酶C-δ（PKC-δ），削弱了IFN-α诱导的STAT激活。相关论文发表在肝脏疾病领域顶级期刊《Hepatology》上（最新影响因子11.665）。

领导这一研究的是复旦大学上海医学院副院长袁正宏教授。其主要从事肝炎病毒分子生物学及免疫学的研究工作，曾获得国家自然科学三等奖、上海市科技进步三等奖、教育部高校技术发明一等奖、中华医学一等奖及上海医学科技三等奖各一次。

乙型病毒性肝炎（简称乙肝）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的疾病。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性感染者。我国是乙肝高流行区，HBsAg携带率达8-15%，慢性HBV感染是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，因此抗病毒治疗至关重要。

IFN-α是首个被FDA批准用于治疗肝炎的抗病毒药物，但当前对大多数慢性HBV感染者疗效不佳。近期研究表明，HBV已进化出多种策略阻断信号传导子及转录激活子1（STAT1）的核转移，从而限制IFN-α诱导的细胞抗病毒反应，但其具体分子机制尚待阐明。

在本研究中，研究人员在人类肝细胞系中发现，HBV聚合酶（Pol）的表达抑制了IFN刺激基因（ISGs）的诱导，导致IFN-α抗病毒活性减弱。具体机制为：Pol异位表达抑制了IFN-α诱导的STAT1 Ser727位点磷酸化和STAT1/2核聚集，而STAT1 Tyr701位点磷酸化和STAT1-STAT2异二聚体形成不受影响。进一步研究证实，Pol与PKC-δ的催化域相互作用，破坏了PKC-δ磷酸化及其与STAT1的结合，从而抑制STAT1 Ser727磷酸化。

此外，研究人员发现Pol通过竞争性结合招募STAT1/2的importin-α5区域，干扰STAT1/2核易位。截短分析表明，Pol的末端蛋白和RNase H结构域分别与PKC-δ和importin-α5结合，负责抑制IFN-α信号。在流体动力学为基础的HBV小鼠模型中，研究人员证实了STAT1和PKC-δ磷酸化抑制，并在慢性乙型肝炎患者肝脏活检的HBV细胞中观察到IFN-α诱导的STAT1/2核转移受阻。

这些结果证实了Pol在HBV介导的IFN-α信号拮抗中发挥重要作用，提供了HBV抵抗IFN治疗、维持持续感染的一个可能的分子机制。