著名神经生物学家蒲慕明院士（美国国家科学院院士、中国科学院院士，现任中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所所长）近期在《Nature Reviews Neuroscience》发表综述，系统总结了神经营养因子在神经环路发育与功能调控中的最新研究进展。本文重点解读该综述的核心内容，尤其关注脑源性神经营养因子（BDNF）的作用机制及其在神经发育、突触可塑性和记忆形成中的关键作用。

BDNF的基本特性与功能

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种由德国科学家于1982年首次从猪脑中分离的小分子蛋白质。BDNF在猪、小鼠和人类中具有完全相同的氨基酸序列，并与神经生长因子（NGF）高度相似，属于神经营养因子家族。BDNF通过靶源性、自分泌或旁分泌方式与神经元表面的受体酪氨酸蛋白激酶B（TrkB）结合，激活下游信号通路，调控神经元的发育、分化、功能维持及突触可塑性。BDNF-TrkB信号机制已成为神经科学领域的重要研究热点。

BDNF调控神经元存活与分化的两步自放大反馈机制

蒲慕明教授团队发现，BDNF通过自分泌方式调控神经元分化和生长，涉及两步嵌套的自放大反馈信号机制。第一步，海马神经元分泌BDNF激活细胞质中的cAMP和PKA活性，促进BDNF自分泌并促使TrkB受体插入神经元膜表面。第二步，BDNF/TrkB信号激活PI3K，促进TrkB囊泡运输，进一步增强局部BDNF/TrkB信号。这一机制确保局部cAMP/PKA活性持续升高，对轴突发育和生长至关重要。体外实验显示，中和分泌型BDNF可抑制轴突形成和生长；体内下调发育皮质神经元BDNF表达会阻碍胼胝体轴突生长。该机制为理解自分泌神经营养因子及其他生长因子的作用提供了新视角。

proBDNF与mBDNF在突触竞争中的双重作用

最新研究显示，proBDNF向成熟BDNF（mBDNF）的转换在神经肌肉突触发育中具有重要作用。突触形成常需相邻神经轴突间竞争，形成稳定活性终端，而低活性神经元则回缩。研究发现，proBDNF向mBDNF的活性依赖性转换介导突触竞争：刺激运动神经元触发proBDNF蛋白水解。在非洲爪蟾神经肌肉共培养实验中，proBDNF-p75NTR信号促进低活性神经末端回缩，mBDNF-TrkB信号则稳定活性终端。proBDNF和mBDNF分别作为失活和活性神经末端的“惩罚”和“奖励”信号，proBDNF向mBDNF的转换调控突触消除。

BDNF单核苷酸多态性对记忆的影响

研究人员分析了BDNF基因上特定单核苷酸多态性（SNP）对人类记忆和海马功能的影响。该SNP导致第66位氨基酸由缬氨酸（Val）变为甲硫氨酸（Met）。对Val/Val、Val/Met和Met/Met三种基因型小鼠进行记忆测试发现，Met/Met小鼠事件记忆能力低于其他两种，其他记忆类型未受影响。核磁共振研究显示，Val66Met SNP与记忆过程中的神经整合减弱及海马反常反应有关。进一步发现，含Val的BDNF分布于细胞体和近端分支，而Met形式的BDNF仅存在于细胞体，树突和轴突中缺失，这可能解释BDNF功能异常导致活性依赖反应机制破坏的原因。

综述意义与展望

该综述不仅阐明了BDNF在神经环路发育、突触竞争及记忆形成中的多层次机制，还为深入理解神经营养因子在神经系统疾病和认知障碍中的潜在作用提供了理论基础。未来，BDNF及其相关信号通路有望成为神经发育障碍和记忆损伤等疾病干预的新靶点。

参考文献：Pu, M. et al. Neurotrophin regulation of neural circuit development and function. Nature Reviews Neuroscience (2024).