Hippo信号通路（Hpo/MST-Yki/YAP）在调控细胞生长和器官大小中发挥关键作用。其核心蛋白YAP2（Yes associated protein 2）参与肿瘤的发生发展。中国科学院生物物理研究所袁增强课题组长期致力于YAP2的分子调控机制及其在肿瘤发生中的功能研究，相关成果分别发表于《Oncogene》和《Cancer Research》。

2013年4月1日，《Oncogene》在线发表的文章揭示了YAP2在肝癌细胞增殖及耐药性中的新调控机制。YAP2作为原癌蛋白，存在磷酸化、泛素化等多种翻译后修饰，调控其转录活性与功能。该研究首次发现YAP2的乙酰化和去乙酰化修饰，并鉴定SIRT1为YAP2的主要去乙酰化酶。SIRT1通过去乙酰化增强YAP2与转录因子TEAD4的结合，促进其转录活性。在抗肿瘤药物顺铂（CDDP）处理下，YAP2入核发挥转录因子功能，从而增强肝癌细胞的增殖及耐药性。临床样本分析显示，肝癌组织中SIRT1蛋白水平显著高于正常组织，且与YAP2下游靶基因CTGF的表达呈正相关。这些结果为揭示肝癌的发生发展机制及治疗提供了新依据。

细胞衰老是抑制肿瘤发生的重要机制。袁增强研究组发现YAP2作为原癌蛋白具有抑制衰老的新功能。在复制型衰老的人正常二倍体细胞IMR90中，YAP2表达下降。干扰YAP2可直接诱导细胞衰老，该过程依赖于TEAD和Rb/p16/p53通路。研究进一步发现，CDK6是介导YAP2抑制衰老的关键下游靶基因，受YAP/TEAD转录复合物调控。在YAP2干扰的细胞中过表达CDK6，可逆转由YAP2下调引起的细胞衰老。此外，在肿瘤细胞中下调YAP2可增强化学药物诱导的衰老，表明YAP2在肿瘤细胞中也具有抗衰老功能，揭示了YAP2促进肿瘤发生发展的新机制。该结果于2013年4月在线发表于《Cancer Research》。

上述研究得到科技部及国家自然科学基金委的资助。