成年人的大脑能否产生新的神经元？这一科学争论已持续数十年。瑞典卡罗林斯卡学院Jonas Frisén团队在《科学》发表的研究，利用单细胞核RNA测序（snRNA-seq）、流式细胞术与高分辨空间转录组学，对从0岁至78岁的多个国际脑库样本进行分析，首次在成人海马齿状回中直接识别并定位了活跃分裂的神经前体细胞。这些细胞在发育上呈现从干细胞到未成熟神经元的连续阶段，且其基因表达谱在小鼠、猪、猴之间保守，但在个体间存在巨大差异（有些成人拥有大量前体细胞，有些则极少）。该发现证实了成人海马终生存在神经发生，并为开发促进神经再生的治疗策略（如对抗阿尔茨海默病、抑郁症等）提供了细胞靶点。
成体神经发生的“身份危机”
2013年，Frisén团队利用碳-14核试验标记法证明：成人海马中存在出生后新生的神经元。然而，质疑者认为：
- 未直接观察到神经前体细胞（即产生新神经元的“母细胞”）；
- 动物实验（尤其是小鼠）的发现未必适用于人类；
- 某些研究（如Sorrells et al., 2018）未能重复出明显的新生神经元，引发“成体神经发生可忽略不计”的观点。
方法突破：从分子到空间的多维度鉴定
本研究结合了三种互补技术，克服了此前研究的局限：
- 单细胞核RNA测序（snRNA-seq）
从海马组织中分离单个细胞核，检测每个细胞核的基因表达谱。通过无监督聚类，可区分神经干细胞、神经前体细胞、未成熟神经元、成熟神经元等不同发育阶段的细胞，无需预先标记。 - 流式细胞术
富集特定细胞群体，辅助验证snRNA-seq发现。 - 空间转录组学（RNAscope与Xenium）
在组织切片上原位显示基因表达，将分子身份与解剖位置直接关联。关键发现：新生神经元定位于海马齿状回的颗粒下层——已知的成体神经发生“生发中心”。
核心发现：终身存在，个体差异显著
1. 存在性
在0至78岁的所有年龄段个体中，均检测到神经前体细胞与未成熟神经元，部分细胞处于分裂期（表达Ki67等增殖标志物）。这直接反驳了“成体神经发生在儿童期后消失”的观点。
2. 分子特征
- 人类神经前体细胞的基因表达谱与小鼠、猪、猴高度相似，提示该机制在哺乳动物中保守；
- 但某些基因（如与细胞外基质相关的）在人类中特异性表达，可能反映物种差异。
3. 个体差异
- 部分老年个体（如78岁）的神经前体细胞数量与年轻人相当；
- 另一些个体（包括中青年）则数量稀少。
这种差异可能与遗传背景、生活方式（运动、压力）、疾病状态（抑郁症、阿尔茨海默病）等因素相关。
临床意义：再生治疗的新靶点
- 疾病机制
海马神经发生减少与抑郁症（抗抑郁药可促进神经发生）、阿尔茨海默病（早期海马萎缩、神经发生下降）密切相关。识别前体细胞为研究这些疾病的细胞机制提供了直接靶标。 - 再生策略
若能通过药物或基因干预激活内源性神经前体细胞，或移植外源性前体细胞，可能修复因疾病或衰老导致的认知功能下降。 - 个体化评估
未来或可通过液体活检（如脑脊液中的神经发生相关分子）间接评估个体神经发生潜力，指导干预时机。
未解问题与未来方向
- 功能相关性：成人新生神经元是否真正整合入现有神经环路并参与学习记忆，仍需功能实验证实（虽在动物中已证明）；
- 个体差异原因：需纵向追踪，明确生活方式、心理状态、疾病与神经发生水平的因果关系；
- 干预窗口：如何安全、有效地刺激成人神经发生，避免过度增殖（如胶质瘤风险）。
参考信息
Reference: “Identification of proliferating neural progenitors in the adult human hippocampus” by Ionut Dumitru, Marta Paterlini, Margherita Zamboni, Christoph Ziegenhain, Sarantis Giatrellis, Rasool Saghaleyni, Åsa Björklund, Kanar Alkass, Mathew Tata, Henrik Druid, Rickard Sandberg and Jonas Frisén, 3 July 2025, Science.
DOI: 10.1126/science.adu9575