加州理工学院（Caltech）的研究团队在《科学》（Science）杂志发表最新成果，深入揭示了造血干细胞分化为巨噬细胞的分子机制。研究发现，细胞周期减慢促使关键调控蛋白PU.1在细胞内累积，从而推动干细胞向巨噬细胞分化。这一机制为理解免疫细胞生成提供了新视角。

以往研究表明，PU.1蛋白水平的变化决定了造血干细胞分化为不同类型血液细胞：巨噬细胞生成需要PU.1水平升高，而B细胞发育则需降低PU.1水平。然而，PU.1水平如何被精确调控及其维持机制一直不清楚。加州理工学院团队通过单细胞成像技术，观测到巨噬细胞分化过程中PU.1水平升高并非源于合成速率增加，而是由于细胞分裂速度减慢，导致PU.1蛋白在细胞内稳定累积。

研究人员利用转基因小鼠造血干细胞，借助绿色荧光蛋白标记PU.1水平，实时监测其变化。结果显示，PU.1通过正反馈环自我增强，但在巨噬细胞分化时，反馈机制主要依赖于细胞周期长度的调控。进一步实验表明，强制表达额外PU.1并不会提升其合成速率，而是进一步减慢细胞分裂速度，使PU.1水平持续升高。

通讯作者Michael Elowitz教授指出，单细胞成像揭示了基因调控回路的动态变化，证实细胞周期长度是调控分化因子平衡的关键。Ellen Rothenberg教授补充，PU.1蛋白的稳定性和与调控伙伴蛋白的比例决定了血细胞分化路径，而细胞周期长度的调控为干细胞分化提供了新的调节工具。

此外，研究团队通过数学建模，证实了依赖于细胞周期长度的反馈环可产生三种不同的PU.1水平，分别对应B细胞、祖细胞和巨噬细胞。这一理论模型为未来预测干细胞分化路径提供了重要基础。

该研究不仅拓展了对免疫细胞生成机制的理解，也为干细胞分化调控及相关疾病治疗提供了新思路。

参考文献：Science, 2024年7月18日, 加州理工学院Hao Yuan Kueh等。