如今，临床上的需求为制药界研发抗癌药物不断提出更高的挑战。

在一种新的药物设计的构想中，抗体成为定点输送化学药物的“生物导弹”，化学药物则是“生物导弹”中具有杀伤效力的“战斗部”。而如果抗体—药物偶联物（ADCs）药物成功面世，它将能协同发挥抗体药物和化学药物各自的优点。

利用抗体对靶细胞的特异性结合能力，输送高细胞毒性化学药物，以此来实现对癌变细胞的有效杀伤——这便是ADCs药物的设计理念。

今年上半年，美国FDA先后批准两种ADCs药物上市，与此同时，据《自然·药物发现》杂志统计，2009~2010年间共有7种ADCs药物、2011~2012年间至少有17种ADCs药物分别进入临床研究阶段。目前，世界范围内进入临床研究的ADCs药物累计已达30余种。

ADCs候选药物在数量上已经超过同为“改型抗体”的双特性抗体、抗体片段等类别，成为单克隆抗体药物，尤其是肿瘤治疗用单抗的研究热点与发展方向。

技术特点  

上世纪60年代，ADCs药物的功效便开始在动物模型中进行验证。上世纪80年代末，ADCs药物开始进入临床研究阶段。2000年，用于治疗急性髓系白血病的第一个ADCs药物“Mylotarg ”经FDA批准上市。

ADCs药物由重组抗体、化学药物及“连接物”共同构成。其开发涉及药物靶点的筛选、重组抗体的制备、连接物技术开发以及高细胞毒性化合物的优化等四个方面。

ADCs药物选择的靶点应为肿瘤细胞特异性表达或过度表达的抗原，这样方能确保ADCs药物在机体内的靶向性。目前，在研的ADCs药物靶点几乎涵盖了所有已经确证的药物靶点，除了已有上市抗体药物靶点，如Her2、EGFR、CD19、CD22、CD70等，诸多新型靶点如：SLC44A4 （AGS-5）、Mesothelin 等也成为ADCs药物的作用靶点。

而抗体在ADCs药物的作用则在于精确“制导”，高细胞毒性的化学药物连接抗体后，可精确锁定靶细胞。  

ADCs药物的连接物则实现了抗体与化学药物的连接，在ADCs药物进入靶细胞前，它能确保偶联药物的完整性。而一旦ADCs药物进入作用靶点，连接物又要确保化学药物的有效释放。所以，ADCs药物连接物的解离与否，将直接影响到其药代动力学。

除此之外，目前ADCs使用的化学药物主要有三种，微管蛋白抑制剂（美登霉素）、烷化剂和DNA小沟抑制剂（烯二炔类抗生素）。这些化学药物对癌细胞具备更强的杀伤效力。通常平均四到六个分子的剂量就可实现对靶细胞的杀伤。

产业现状

到目前为止，经FDA已批准上市的ADCs药物有三种，分别为Adcetris、Kadcyla、Mylotarg。

用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统型间变性大细胞淋巴瘤的Adcetris药物，是目前唯一在市场上取得成功的ADCs药物，上市第一年销售额达1.36亿美元。Kadcyla则用于治疗her2阳性的转移性乳腺癌患者，由于其对癌细胞的杀伤效力是常规化学药物的1000倍。因此，该药在临床上也被寄予厚望。不过，用于治疗急性髓系白血病的Mylotarg药物，由于副作用严重、临床有效性受到质疑而被FDA撤市处理。

目前，ADCs药物开发的核心技术仍掌握在少数国外公司手中。如美国的Seattle Genetics公司和Immunogen公司。这两家公司所开发的ADCs药物所偶联的化学药物有所不同：Genetics公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白聚合酶抑制剂MMAE、MMAF等；而Immunogen公司在研的ADCs药物多使用微管蛋白解聚剂美登素DM1、DM4等。

此外，由于ADCs药物研发线不断充实，近年不断有新产品陆续上市，国际制药界对于ADCs药物的开发热情持续高涨，众多制药巨头不惜斥巨资从上述公司引进技术。近年，辉瑞、雅培从Seattle Genetics公司，礼来、诺华从ImmunoGen公司，默克从Ambrx公司分别引进ADCs药物开发技术。

上述每笔技术引进的支出都在两亿美元以上。上半年，我国的浙江医药集团也宣布，该公司将从Ambrx公司引进技术，共同开发靶点为Her2的ADCs药物。

开发面临挑战

ADCs药物开发的关键在于连接物的构建。ADCs药物在进入靶细胞前，要保证抗体与化学药物的完整结合，而接近或进入靶细胞后，化学药物又要准确释放。此过程取决于连接物的“稳定性”。此外，ADCs药物中抗体负载的化学药物数量也取决于连接物。早期的ADCs药物的研发失败，多是由于连接物技术的落后而直接影响了ADCs药物的安全性和有效性。

目前，ADCs药物中所使用化学共价键（二硫键、肽键、硫醚键等）来实现抗体与化学药物的连接。这些连接物根据其解离特性，可分为“可降解类”和“非降解类”。可降解连接物可在不同PH值或胞内酶的作用下降解，实现化学药物与抗体分离。Adcetris使用的便是此类连接物，由于化学药物释放后可能会从靶细胞逃逸，因此该药也具有杀伤靶细胞临近组织的功效。

非降解连接物在整个药物作用过程中，始终保持抗体与化学药物的偶连完整性。Kadcyla使用的便是此类非降解连接物，所以，该药进入靶细胞后最终会降解为氨基酸、抗体、化学药物等组分的混合物。

ADCs药物的产业化制备工艺也十分复杂，包括重组抗体制备、化学药物与抗体的偶联反应、ADCs药物的制剂与质控等环节。这其中利用动物细胞表达重组抗体的成本，占据整个ADCs药物生产成本的三分之二。ADCs药物所使用的化学药物具备高效力的化学毒性，其保存、转移都需在密闭的负压容器里。工作环境中化学药物对于操作人员的职业暴露范围应低于40ng/m3。此外，化学药物与抗体的连接反应一般在中性缓冲液中完成，缓冲液的配制、使用应杜绝“微生物污染”等问题。因此，ADCs药物的生产车间对于环境的要求，一般远高于生产生物制品cGMP车间。

另外，ADCs药物所偶联的抗体为大分子糖蛋白，其质量控制应充分考虑重组抗体的聚体、降解、糖基化等“质量变异”。而ADCs药物中所含的小分子化学药物，其浓度在ng/mL的水平，其含量检测需借助酶联免疫吸附、质谱等新兴检测手段。

可见，构建新一代稳定性“连接物”，建立可靠的ADCs药物质控体系，以及药物生产车间的资金投入，是目前ADCs药物产业化开发所面临的主要问题。

（作者单位：华北制药集团抗体药物研制国家重点实验室）