在抗击人类免疫缺陷病毒（HIV）的道路上，研究人员一直面临巨大挑战。近期，来自霍华德休斯医学研究所（HHMI）的科学家取得了一项重要突破：他们发现患者体内潜伏的未激活HIV病毒库比之前想象的要大得多。这一新发现表明，病毒库可能比先前估计的大60倍，这些潜伏病毒构成重大威胁，因为即使采用最有效的抗逆转录病毒治疗（ART），它们仍有可能被重新激活。

这项研究成果于10月24日发表在《Cell》杂志上，指出如果无法靶向这些休眠的病毒（称为原病毒，proviruses），那么长期以来根除HIV的努力可能徒劳无功。

“研究结果表明，存在大量这样的原病毒，比我们想象的要多，”领导这项研究的HHMI研究员Robert Siliciano说，“但这并不意味着绝望，问题在于我们需要更深入地了解这一困难的范畴。”

在HIV感染患者体内，病毒靶向免疫系统的T细胞，并将其基因整合到人类基因组中。病毒基因发出指令，将T细胞转变为病毒生产工厂。然而，在某些细胞中，病毒保持休眠状态，即存在于细胞内但不积极复制产生新病毒。

虽然抗逆转录病毒药物可以靶向活跃的病毒，但研究人员尚不清楚如何根除休眠病毒。迄今为止，科学家们仍不清楚这种未激活的原病毒究竟有多少，以及其中多少病毒未来可能被激活。

“对于致力于艾滋病研究的科学家来说，了解病毒库的大小一直是一个关键问题，”Siliciano说，“问题在于如何检测残留病毒？”

过去衡量病毒库大小，研究人员主要采用两种方法：一种是强制激活所有T细胞，这被认为能开启所有未激活病毒，但这一观点尚未被证实；另一种是计算存在的病毒基因组数量，但这种方法统计的是含有突变、无法行使功能的病毒，因此不具有临床意义。

来自HHMI的年轻研究员Ya-Chi Ho摒弃了之前的方法，他认为这两种方法都无法揭示休眠病毒库的全貌。“利用这两种检测方法，都不清楚检测的是否是整个病毒库。”

Ho及其同事开发了一种新技术，不仅能了解病毒库的大小，还能解析其组成。他们首先刺激T细胞使其激活，聚焦于未诱导的原病毒——即在激活信号下仍保持休眠的病毒。然后分析未诱导原病毒的基因组，结果发现，虽然这些病毒基因组中88%存在明显缺陷，导致病毒永久无法复制，但还有12%具有完整基因组，无明显突变。之后，研究人员合成了与这些完整未诱导原病毒基因组匹配的新病毒基因组，期望这些小突变可能阻止病毒复活。

“让我们惊讶的是，那些被认为具有完整基因组序列的未诱导病毒，能进行完美复制，”Siliciano说。这表明原病毒有可能被激活。实际上，当研究人员进行第二轮T细胞激活时，一些病毒被复活了。

基于这12%的未诱导原病毒，研究人员重新计算病毒库大小，结果发现病毒库实际上比之前预测的大60倍。“这对治疗来说，增加了一个巨大屏障，”即使患者通过抗逆转录病毒药物成功治疗，休眠病毒仍可能随时激活。因此，需要靶向这些休眠病毒的药物，才能使艾滋病完全治愈，Siliciano说。

这项研究尚未回答有关病毒库的全部问题。“我们认为艾滋病毒的激活是随机的，”Ho说，“但是，我们不清楚到底是什么打开了病毒开关，”这是研究人员下一步的研究目标。

对于研发靶向激活T细胞药物的研究人员来说，这并非好消息，但更好地了解病毒库，将有希望研发出新一代HIV药物，Siliciano和Ho表示。