近日，中国科学院生物物理研究所范祖森研究组与江涛研究组合作，在细菌免疫保护机制研究方面取得重要进展。相关成果以《Molecular mechanism for self-protection against the type VI secretion system in Vibrio cholerae》为题在线发表于《Acta Cryst D》。

自我与非我（异己）的区分是免疫学的基本问题，传统上主要在真核生物中探讨。然而，在原核细菌界，随着VI型分泌系统（T6SS）的发现，细菌的免疫保护机制逐渐成为研究热点。在激烈的生存竞争中，细菌通过T6SS分泌毒性效应蛋白相互攻击，杀伤异己以保护同类。为了保护自身，细菌会针对毒性效应蛋白编码相应的免疫蛋白，从而在受到同类攻击时快速中和毒性，免受伤害。而异种细菌由于缺乏相应的免疫蛋白，会在攻击中死亡，从而维持同类细菌的竞争优势。

霍乱弧菌是引起烈性肠道传染病霍乱的病原菌，曾在全球范围内多次大流行，夺走数百万人的生命。目前，霍乱仍在某些地区流行，并曾作为细菌战的主要工具。霍乱弧菌具有典型的T6SS，其三种VgrG蛋白（VgrG1-3）形成三聚体，构成T6SS的底部及针尖状结构。其中，VgrG3毒性酶能够水解细菌细胞壁的肽聚糖，发挥裂解细菌活性。VgrG3蛋白C端含有肽聚糖结合区域（VgrG3PGB）和催化区域（VgrG3CD），其酶活性可被对应的免疫蛋白TsiV3抑制。TsiV3基因缺失会导致霍乱弧菌被同类杀死，丧失自我保护能力，并严重损害其致病能力。

为阐释T6SS的结构基础，研究团队获得了VgrG3CD与TsiV3蛋白复合物的晶体，并解析了TsiV3与VgrG3酶活结构域（VgrG3CD）复合物的高分辨率（2.3埃）晶体结构。结构分析显示，TsiV3与VgrG3CD通过4个相互作用界面形成紧密结合。通过一系列点突变实验，发现Gln91和Arg92形成的第一个作用界面对复合物的形成最为关键。进一步研究发现，TsiV3以稳定的二聚体形式存在，单体的TsiV3丧失抑制活性，表明二聚化对于其发挥免疫蛋白功能是必需的。该研究揭示了霍乱弧菌关键免疫蛋白行使免疫保护功能的结构基础，为霍乱弧菌的防治提供了新靶点和新策略。

该研究由范祖森研究组和江涛研究组共同完成，范祖森研究组博士生杨轩与江涛研究组许敏助理研究员为共同第一作者，哥伦比亚大学童亮教授提供了重要帮助。研究得到了国家自然科学基金委、科技部基金的资助。