肉瘤是一种常发生在骨骼、肌肉或脂肪组织的恶性肿瘤。一百多年前，美国骨科医生威廉·科利（William Coley）发现链球菌感染引起的免疫应答可以帮助人体对抗肉瘤。随后，他将死细菌注射到肿瘤中，希望在不引起致命感染的同时刺激机体产生抗肿瘤免疫应答。他发现，这一措施确实在一些肉瘤患者体内对肿瘤起到了抑制作用。然而，随着放疗和化疗技术的出现，科利的工作很快被遗忘。
如今，通过免疫调节治疗癌症的策略终于获得了应有的重视。2013年，《科学》杂志将癌症免疫疗法评为“年度突破”之一。与直接攻击癌细胞的化疗和放疗不同，免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力。这类策略包括：引入化合物直接刺激免疫细胞，或引入模拟正常免疫应答组分的合成蛋白以增强整体免疫反应。
目前，市面上已出现一些抗癌免疫药物，另一些在临床试验中取得了良好成绩。人们普遍认为，免疫疗法将彻底改变癌症的治疗方式。
免疫应答的力量
人类免疫系统分为先天免疫和适应性免疫两部分，两者密切合作，在对抗感染的同时记住病原体。当出现微生物多肽、表面分子或基因序列时，巨噬细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞会激活多种机制快速抵抗入侵者。同时，适应性免疫系统的B细胞生成高度特异性抗体以识别并清除病原体。吞噬了病原体的先天免疫细胞会激活抗原特异性T细胞，进一步促进免疫应答。这些B细胞和T细胞具有持久记忆，可在日后遇到相同病原体时产生更快更强的免疫应答。
20世纪六七十年代，劳埃德·奥尔德（Lloyd Old）发现肿瘤细胞具有与健康细胞不同的表面抗原，这些肿瘤相关抗原成为开发癌症疫苗的基础。80年代，美国国立卫生研究院的史蒂文·罗森伯格（Steven Rosenberg）用刺激免疫系统的细胞因子治疗癌症。后来，詹姆斯·艾利森（James Allison）提出免疫检查点阻断方案，将癌症免疫疗法推向临床。
如果免疫系统过于活跃，会对组织造成损伤或攻击自身。为避免此问题，调节性T细胞（Tregs）和抑制性细胞参与进来，分泌抗炎蛋白或直接抑制促炎免疫细胞。此外，激活的免疫细胞表面表达免疫检查点蛋白，可中和免疫应答。肿瘤可利用这些抗炎通路逃避免疫攻击，例如增加Tregs或提高免疫检查点蛋白表达。艾利森认为，阻断这些检查点可让免疫应答持续攻击肿瘤。
这些令人兴奋的新癌症疗法有望延长许多患者的生命，尤其是肾癌和恶性黑色素瘤患者。
癌症疫苗
卡介苗（BCG）是一种由减毒牛分枝杆菌制成的疫苗。1990年，局部注射BCG被批准用于膀胱癌治疗，成为首个美国FDA批准的免疫疗法抗癌药物。即使在20年后，BCG仍是治疗非肌层浸润性膀胱癌的最有效方法，能根除70%患者体内的癌症。研究显示，这种减毒细菌能附着到膀胱肿瘤及其附近细胞，促进免疫细胞渗透和促炎细胞因子释放，最终使癌细胞被中性粒细胞和巨噬细胞吞噬。虽然这种炎症反应可有效杀死肿瘤，但也会损伤健康膀胱细胞，引起类似尿路感染的副作用，如低热和排尿痛。目前，研究人员希望利用肿瘤细胞特有蛋白设计能触发肿瘤特异性免疫应答的新疫苗，以避免局部注射的副作用。
人们也开发了一些特异性靶向肿瘤的疫苗，但大多未能表现出显著抗肿瘤活性，对患者生存期贡献不大。目前市面上只有一种此类疫苗：Dendreon公司2010年经FDA批准的转移性前列腺癌治疗药物Sipuleucel-T（Provenge）。该疫苗需提取患者自身的抗原呈递细胞（APC）进行培养，几天后再将这些细胞重新输入患者体内。APC是一类能激活T细胞的白细胞。在体外培养时，APC需与免疫刺激因子及前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原共同孵育，PAP抗原是95%前列腺癌细胞上出现的表面蛋白。随机对照研究显示，该疗法能将前列腺癌患者总生存期延长四个月。
有研究显示，系统性注射PAP抗原和其他类似抗原也能在肿瘤中引起免疫应答，但尚未证实对患者生存期有益。目前这类方案正在进行大量临床试验，包括乳腺癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤的3期试验。相信很快我们就能知道，这种方法是否能激起癌症特异性免疫应答，为患者提供实质性帮助。
阻断免疫抑制
免疫检查点阻断是一个令人兴奋的抗癌新策略。免疫检查点是防止免疫系统过度激活的抑制性通路。激活的免疫细胞表面存在一些蛋白，可在免疫反应过度时关闭这些细胞。例如，正常情况下细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）位于T细胞内部，当它在细胞表面表达时，就会给免疫系统发出“刹车”信号。
20世纪90年代中期，艾利森推测暂时中断CTLA-4的抑制效果可促使免疫系统对肿瘤展开强力攻击。随后他在小鼠结肠癌模型中发现，抗CTLA-4抗体对结肠肿瘤有治疗作用。在恶性黑色素瘤患者中进行的初步临床试验进一步展示了该治疗的安全性。2010年，一项大型3期临床试验显示，通过人源化单克隆抗体伊匹木单抗（ipilimumab，百时美施贵宝公司的Yervoy）阻断CTLA-4，可改善晚期黑色素瘤患者的总体生存情况。
虽然该药物反应率较低，仅约10%的患者肿瘤缩小，但伊匹木单抗是首个改善这些患者生存情况的药物。诊断后，传统化疗只能帮助患者存活6到9个月，而大多数响应伊匹木单抗治疗的患者能存活两年以上。2011年，FDA批准该药用于治疗晚期黑色素瘤，后续临床试验表明，一些患者接受治疗后甚至活了十年。目前研究者正在开展2期和3期试验，尝试用伊匹木单抗治疗其他癌症，如非小细胞肺癌、前列腺癌、肾癌和卵巢癌。
伊匹木单抗治疗最常见的副作用与免疫系统密切相关，包括炎症过度引起的结肠炎、皮炎、肝炎等。鉴于其反应率较低，人们正在进一步改进。
实际上，也可考虑阻断其他免疫检查点，如T细胞上的程序性细胞死亡受体1（PD-1）及其配体PD-L1。PD-1在激活和耗竭的T细胞上均有表达，当PD-1与PD-L1结合时，会减弱T细胞应答。有趣的是，PD-L1不仅在APC上表达，还出现在肿瘤细胞上，被认为与肿瘤逃避免疫应答有关。研究显示，百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗（nivolumab，一种抗PD-1抗体）有望治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌。目前正在进行3期临床试验，以验证其能否延长患者生命。同时，PD-L1抑制剂也在类似研究中。
初步研究显示，联合抗CTLA-4和抗PD-1药物可同时阻断两种免疫检查点。2013年7月《新英格兰医学杂志》发表文章指出，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗在超过半数的转移性黑色素瘤患者中取得了令人鼓舞的效果，使肿瘤质量减少80%以上，且超过80%的患者在治疗一年后依然存活。转移性黑色素瘤患者可选择的治疗方式非常少，这些结果显示免疫检查点阻断将为癌症治疗领域带来可喜改变。
过继T细胞疗法
另一种帮助免疫系统对抗肿瘤的方法是过继T细胞疗法。该方法需从患者血液中分离T细胞，在体外扩增，再作为加强版抗癌斗士注入人体。过继T细胞疗法常用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），这是一类离开血液循环移动到实体瘤处的白细胞，可从切除的肿瘤中分离。虽然有些癌症患者疾病进程过快，不允许进行长达一个月的体外培养，但对于等得起的患者，这种治疗确实能提供帮助。2010年发表的2期临床试验显示，接受过继T细胞治疗后，20名IV期黑色素瘤患者中有一半出现病情显著改善，其中两名患者病情完全缓解。
然而，这一策略也有限制：有些患者没有可供切除的实体瘤，或切除的肿瘤中不含可供培养或具有抗肿瘤活性的TIL。为克服这些问题，研究人员开发了嵌合抗原受体（CAR），对患者血液循环中的T细胞进行修饰，赋予它们靶向肿瘤细胞的能力。CAR包括一个抗原识别区域，能识别肿瘤细胞表面的特异性蛋白；还包括一个细胞内区域，能激活T细胞并促进其增殖。
人们已设计多种CAR以治疗包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）在内的多种癌症。例如，可从CLL患者血液中分离T细胞，并进行基因工程改造，使其表达靶向CD19的CAR。CD19是一个在正常B细胞和恶性B细胞上表达的蛋白。随后，对改造的T细胞进行体外扩增，再输入患者体内以对抗癌症。
虽然过继T细胞疗法尚未通过FDA批准，但已开展不少1期和2期临床试验，检测其安全性及对不同类型癌症的治疗效果，包括白血病、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。
癌症免疫疗法的未来
癌症免疫疗法正在迅速证明自己是对抗癌症的有力武器。研究人员也在不断提高其效力，力图使更多患者受益。不少科学家正在研究联合使用多种免疫疗法，例如将免疫检查点阻断与过继T细胞疗法结合，或将癌症疫苗与细胞因子治疗结合。随着大量临床试验的展开，相信在接下来的几年中，我们将看到癌症免疫疗法对患者生存情况做出显著改善。