由杜克大学医学院、密歇根大学和斯坦福大学的科学家组成的研究小组，成功解析了与机体响应光和疼痛等刺激相关的细胞信号复合物的基本结构。该复合物由人类细胞表面受体及其调控蛋白构成，揭示了一个此前被猜测但未直接证实的两步骤机制。研究论文于6月22日发表在《自然》（Nature）杂志上，提供了G蛋白偶联受体（GPCR）在激活状态下的结构图像。

杜克大学医学院医学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Robert J. Lefkowitz博士表示：“阐明这些受体的运作机制，对于全面了解机体如何响应光线、激素和化学物质等广泛刺激至关重要。”Lefkowitz与密歇根大学生命科学学院的Georgios Skiniotis教授、斯坦福大学医学院心脏病学教授Brian K. Kobilka博士为论文共同资深作者。Lefkowitz与Kobilka因在GPCR研究方面的贡献，共同获得了2012年诺贝尔化学奖。

GPCR是最大的药物靶标家族，涉及心血管疾病、神经系统疾病和多种癌症。蛋白质β-arrestin对调控这些受体至关重要。研究团队展示了β-arrestin与参与人类“攻击或逃避”（fight-or-flight）反应的受体形成的复合物图像。

“Arrestin的主要作用是终止GPCR信号。阐明这一复合物的结构，对于理解受体如何失敏、从而阻止异常信号具有重要意义，”Skiniotis说。

由于该复合物不稳定且高度动态，实验需要分离大量蛋白质，高分辨率成像极具挑战。共同第一作者Arun K. Shukla（现任职于印度理工大学生物科学和生物工程系）与Lefkowitz合作，克服了这些困难。

在获得适合结构成像的材料后，研究团队利用冷冻电镜（cryo-EM）揭示了复合物中单个分子的组织方式。通过组合数千张单幅图像，生成了更高分辨率的结构模型，并辅以交联分析和质谱法进行验证。

下一步，作者计划利用X射线晶体学获取更多细节，并基于这些原子信息设计新型药物，以深入理解GPCR生物学的基本原理。Shukla说：“这仅仅是开始，还有很长的路要走。我们需要解析其他GPCR的类似复合物，以全面了解这一受体家族。”

原文检索：Arun K. Shukla, Gerwin H. Westfield, Kunhong Xiao, Rosana I. Reis, Li-Yin Huang, Prachi Tripathi-Shukla, Jiang Qian, Sheng Li, Adi Blanc, Austin N. Oleskie, Anne M. Dosey, Min Su, Cui-Rong Liang, Ling-Ling Gu, Jin-Ming Shan, Xin Chen, Rachel Hanna, Minjung Choi, Xiao Jie Yao, Bjoern U. Klink, Alem W. Kahsai, Sachdev S. Sidhu, Shohei Koide, Pawel A. Penczek, Anthony A. Kossiakoff, Virgil L. Woods Jr, Brian K. Kobilka, Georgios Skiniotis & Robert J. Lefkowitz. Visualization of arrestin recruitment by a G-protein-coupled receptor. Nature, 22 June 2014; doi:10.1038/nature13430