近期，来自加州大学戴维斯分校、麻省大学及哈佛医学院的研究团队成功开发出一种新型组合药物，能够有效控制肿瘤的生长与转移。该药物通过联合使用COX-2抑制剂（如塞来昔布Celebrex）与可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂，后者是一种调控血管生成的化合物，从而限制肿瘤的增殖与扩散能力。相关研究成果发表于2014年7月14日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）。

研究资深作者、加州大学戴维斯分校特聘教授Bruce Hammock指出：“多年来，我们一直在探索COX与sEH抑制剂单独及联合使用的效果。令人惊讶的是，与高剂量单药治疗相比，双重抑制剂的活性显著增强。将两种药物整合为一种，不仅提高了对多种疾病的疗效，更在阻断肿瘤生长与转移方面展现出独特的功效。”

COX与sEH酶参与调控脂质信号转导，而脂质信号长期被认为与炎症、细胞迁移、增殖、高血压等过程密切相关。COX抑制剂能够阻断炎症与疼痛相关脂质的生成，而sEH抑制剂则具有降压、抗炎及镇痛作用。此前研究已证实，COX与sEH抑制剂联用可减轻炎症与神经性疼痛。

在分别测试COX-2与sEH抑制剂后，研究团队合成了首个COX-2/sEH双重抑制剂——PTUTB。随后，他们在体外及小鼠模型中评估了该双重抑制剂对人肺癌与乳腺癌的疗效。结果显示，PTUTB能够阻断血管生成，抑制内皮细胞增殖——这一过程对血管形成至关重要，进而限制肿瘤生长与转移，使肺癌与乳腺肿瘤体积缩小70%至83%。

Hammock强调：“在乳腺癌与肺癌中，双重抑制剂通过阻断血管生成，有效遏制实体瘤的生长。这是一种全新的血管与肿瘤调控机制。”

共同作者、加州大学戴维斯分校肾脏学教授Robert Weiss补充道，该联合用药在实现疗效的同时，副作用极小，对心血管及胃肠道系统无不良影响。他指出：“这一点尤为重要，因为COX-2抑制剂单独使用时存在已知的心血管风险。而添加sEH抑制剂似乎能够抵消COX-2的副作用。”

第一作者张国栋（Guodong Zhang）在Hammock实验室从事博士后研究期间启动了该项目。此前，Zhang已发现sEH抑制剂可增强ω-3脂肪酸（鱼油）饮食抑制肿瘤生长与转移的能力。

该研究通过开发新型抗血管生成化合物，拓展了哈佛医学院著名医生Judah Folkman的开创性工作。Folkman阐明了血管生成对肿瘤生长的重要性，从而激发了新一代抗癌药物的研发。本研究的两位作者Dipak Panigrahy与Mark Kieran曾在哈佛医学院与Folkman共事。

尽管本研究聚焦于癌症，但研究人员指出，该双重化合物可能对其他疾病同样有益，如黄斑变性。Hammock表示：“超越癌症范畴，这种药物组合或许能够阻断多种疾病，从心肌肥大到神经性疼痛。该化合物对多种疾病均显示出潜力。”研究团队正就此展开进一步探索。

共同作者刘俊艳（Jun-Yan Liu）在加州大学戴维斯分校从事博士后研究期间负责化学分析，目前她正在上海市第十人民医院实验室检测这些化合物对肾脏疾病与痛风的疗效。她表示：“最令人振奋的是，多领域专家通力合作，共同寻找有望造福癌症患者的新药与新机制。”