第四节　白血病

　　白血病（leukemia）是一种造血干细胞的恶性肿瘤。其特征为骨髓内异常的白细胞（白血病细胞）弥漫性增生取代正常骨髓组织，并常侵入周围血液，使周围血内白细胞出现量和质的改变。血液白细胞数量常明显增多，但有时亦可正常甚至减少。白血病细胞并可广泛浸润肝、脾、淋巴结等全身各组织和器官，并常导致贫血和出血。

　　白血病在我国和世界各地都不少见。在我国各种恶性肿瘤死亡率中居第六或第七位。但在儿童和青少年的恶性肿瘤中，白血病则居第一位。

　　分类

　　白血病有几种分类方法。

　　1．根据病情急缓和白血病细胞成熟程度可分为急性与慢性白血症。急性白血病起病急，病程短，骨髓和周围血中以异常的原始及早期幼稚细胞为主，原始细胞常超过30％。慢性白血病病程缓慢，骨髓及周围血中以异常成熟的白细胞为主，伴有幼稚细胞。原始细胞一般不超过10％～15％。

　　2．根据增生细胞的类型可分为淋巴细胞性和粒细胞性白血病两类。结合病情急缓和细胞类型，白血病总的可分为4种基本类型：①急性淋巴细胞性白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL），②慢性淋巴细胞性白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL），③急性粒细胞性白血病（acute myelocytic leukemia，AML）或急性非淋巴细胞性白血病（acute non-lymphocytic leukemia，ANLL），④慢性粒细胞性白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）。

　　急性白血病与慢性白血病的临床表现、血像、骨髓像以及治疗原则都不相同。急性白血病经过治疗后可进入缓解期，一般不转变为慢性。慢性白血病后期常有急性变，临床表现很象急性白血病。

　　3．根据周围血内白细胞的数量可分为白细胞增多性白血病（周围血内白细胞数量增多，＞15000/μ1）和白细胞不增多性白血病（周围血内白细胞数量不增多，甚至减少）。

　　4．白血病的免疫学分类应用单克隆抗体和分子生物学技术检测白血病细胞的免疫标记可鉴别白血病细胞的来源，如急性淋巴细胞性白血病可分为T细胞型，B细胞型，前-B细胞型和无标记细胞型等。

　　在我国大多数地区，急性白血病比慢性白血病多见。无论急性或慢性白血病均以粒细胞性占多数，急性淋巴细胞性白血病次之，慢性淋巴细胞性白血病最少见。急性白血病多见于儿童和青少年，慢性粒细胞性白血病多见于30～50岁。慢性淋巴细胞性白血病多发生在50岁以上。各种类型的白血病都较多见于男性。

　　一、急性白血病

　　急性白血病起病急，常表现为发热、乏力、进行性贫血、出血倾向、淋巴结及肝、脾肿大等。

　　急性白血病时造血干细胞或原始和幼稚的白细胞恶变，发生分化障碍，不能分化为成熟的细胞，使骨髓内原始和幼稚细胞大量堆积，成熟的细胞明显减少。大量异常的原始和幼稚幼胞增生，抑制正常的造血干细胞和血细胞生成，引起红细胞、白细胞和血小板减少。多能造血干细胞分化过程中的任何阶段都可能发生恶变转化为白血病细胞。根据累及的细胞类型可分为急性淋巴细胞性白血病（ALL）和急性粒细胞性白血病（AML）。

　　（一）急性淋巴细胞性白血病

　　本病多见于儿童和青年人。根据形态学和免疫学特点可分为不同的亚型。

　　1．国际上通用的法、美、英协作组的FAB分类，根据瘤细胞形态将急性淋巴细胞性白血病分为L1，L2，和L3型。

　　L1型：细胞较小，大小一致。核较大，圆形，染色质均匀、细致，核仁不明显。胞浆少，嗜碱性。这种类型多见于儿童。

　　L2型：细胞较大，约为正常成熟小淋巴细胞的2倍。细胞大小不一，胞浆丰富，嗜碱性。细胞核形状不规则，有些有裂隙或切迹或呈折叠状，常有1～2个明显的核仁。这种类型多见于成人或大年龄儿童。

　　L3型：细胞大，大小一致。胞浆丰富，嗜碱性，胞浆内常有小空泡。细胞核圆或椭圆形，外形规则。染色质致密、均匀，呈点彩状，常有一个或多个明显的核仁。

　　2．免疫学分类 应用免疫标记和TCR及Ig基因重组技术，根据白血病细胞的来源和分化的不同阶段分类。免疫学分类与预后有关，有助于指导临床治疗。

　　（1）B细胞性ALL（B-ALL）：ALL中约80％来源于B细胞。可分为3种亚型，其中2种来自原始B细胞。①前B细胞ALL，约占ALL的60％。来自早期的原始B细胞，CD19⁺，CD10⁺，预后最好；②前B细胞ALL，约占ALL的20％，CD19⁺，CD10⁺，CD20⁺，Cμ⁺，预后较好；③较成熟的B细胞ALL很少见，约占ALL的1％～2％，除CD19⁺，CD20⁺外SIg⁺，预后最差。

　　（2）T细胞性ALL（T-ALL）：约占ALL的15％，来自原始T细胞，CD2⁺，CD7⁺，CD5⁺，预后较差。

　　（3）无标记（未分类）ALL：在ALL中＜5％，没有B细胞和T细胞标记，预后较差。

　　（二）急性粒细胞性白血病

　　多见于成人，儿童较少。多能髓细胞样干细胞在分化过程的不同阶段都可发生恶变，因此AML的细胞来源不同，可分为多种类型。FAB分类根据白血病细胞分化的程度和主要的细胞类型分为M1至M7七个类型。

　　M1 急性原粒细胞白血病未分化型大多数瘤细胞为原粒细胞，少数为早幼粒细胞。

　　M2 急性原粒细胞白血病分化型瘤细胞包括多数原始粒细胞和多数早幼粒细胞及多少不一的中幼粒以下的细胞。

　　M3 急性早幼粒细胞白血病以早幼粒细胞为主，胞浆内充满髓过氧化物酶阳性颗粒。

　　M4 急性粒－单核细胞白血病瘤细胞包括粒细胞及单核细胞两种方向分化。粒细胞同M2，但同时有多数幼单核细胞和单核细胞。

　　M5 急性单核细胞白血病以原单核细胞为主或以幼单核细胞为主。

　　M6 急性红白血病瘤细胞以畸形、多核或分叶状核的原红细胞为主，同时有原单核细胞和早幼单核细胞。

　　M7 急性巨核细胞白血病主要为多形性、未分化的原巨核细胞。

　　病理变化

　　白血病的特点是骨髓内异常白细胞大量增生，进入周围血并可浸润肝、脾、淋巴结等全身各组织和器官。增生的白血病细胞形态与其来源的相应正常细胞相似，但分化不成熟，有一定的异型性。各种白血病类型虽然不同，但引起的病变有许多共同之处，包括大量白血病细胞增生直接引起的病变和白血病细胞浸润各组织、器官引起的继发性病变。

　　1．周围血像早期即出现贫血，白细胞总数多少不等，白细胞增多性与不增多性者约各占一半。白细胞增多性者，白细胞总数多在2万～5万/μl，常呈进行性上升，可高达10至数10万。其中有大量原始和幼稚细胞（图11-6）。白细胞不增多性白血病的白细胞计数可正常或减少，有时可降低至1000～3000/μ1，较难找到原始或幼稚细胞。血小板减少有时达1万/μ1以下。

图11-6 急性粒细胞性白血病

周围血内有大量原始粒细胞 ×750

　　2．骨髓骨髓内白血病细胞大量增生，可取代正常骨髓组织，并可侵蚀骨松质和骨皮质。病变以椎骨、胸骨、肋骨和盆骨最显著，严重者可侵犯长骨。急性白血病的骨髓增生极为活跃，其中主要为原始细胞，较成熟的白细胞不多，幼稚红细胞和巨核细胞生成受抑制，数量减少。有些急性粒细胞白血病时大量瘤细胞主要为原粒细胞，在骨组织、骨膜下或软组织中浸润，可聚集形成肿块，称为绿色瘤（chloroma），多见于颅骨和眼眶周围。瘤细胞浸润之处呈绿色，暴露于空气中后，绿色迅速消退。用还原剂（过氧化氢或亚硫酸钠）可使绿色重现。绿色色素的性质还不肯定，有人认为其中含有原卟啉、胆绿蛋白或绿色过氧化物酶，可能与瘤细胞的异常代谢产物有关。

　　3．淋巴结 全身淋巴结都可有不同程度的肿大，以儿童ALL时较多见，也最明显，AML时较轻。肿大的淋巴结一般不互相粘连，有弹性。切面呈均匀的灰白色。镜下可见淋巴结内有大量瘤细胞浸润。淋巴结结构可部分或全部被破坏。瘤细胞可侵犯淋巴结包膜及包膜外脂肪组织。AML时淋巴结内瘤细胞浸润较少，部分淋巴结结构可保留。

　　4．脾 急性白血病时脾轻度至中度肿大。儿童ALL时脾肿大较多见，也较明显。成人AML时多轻度肿大。肉眼观，肿大的脾包膜紧张，呈暗红色，质软。镜下，ALL时红髓和血窦内有大量白血病细胞浸润，可形成结节状。脾小体可增大或消失。AML时，主要累及红髓，原粒细胞增生，可压迫脾小体，严重时红髓和脾小体结构可被破坏。

　　5．肝 肝中度增大，表面光滑。镜下，AML时瘤细胞主要沿肝窦在肝小叶内弥漫浸润。ALL时瘤细胞主要浸润于汇管区及其周围的肝窦内。单核细胞性白血病较少累及肝，其浸润方式与粒细胞白血病相似。

　　除上述器官外，急性白血病时白血病细胞还常浸润脑、脊髓、周围神经、心肌、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸和皮肤等乃至全身各器官和组织。瘤细胞多首先出现在血管周围，逐渐向邻近组织浸润，可引起出血并可压迫和破坏邻近组织。

　　白血病的皮肤病多见于急性单核细胞白血病（M5）。病变多样，可局限于一处也可播散到身体大部，形成各种扁平或隆起的斑块或丘疹。瘤细胞多浸润于真皮内，一般不侵犯表皮。有时单核细胞白血病可浸润牙龈，使牙龈粘膜肿胀肥厚，常有出血，并可形成表浅溃疡，易引起继发感染。

　　6．继发性变化由于白血病细胞广泛浸润，常破坏相应的组织或器官，引起一系列继发性改变：

　　（1）出血：白血病细胞浸润骨髓组织，引起贫血和血小板减少，故常易出血。皮肤可有出血点和瘀斑。牙龈、肾盂、肾盏和膀胱粘膜、浆膜都可有出血灶，有时脑组织出血可形成血肿。

　　（2）感染：白血病时虽然白细胞大量增生但无抗病功能。患者免疫功能和抵抗力低下，常并发细菌和真菌感染，常见的有白色念珠菌、曲菌和毛霉菌感染等，成为白血病常见的致死原因。

　　急性白血病病情急，预后差，早期即出现贫血、出血和继发性感染，死亡率很高。近年来由于联合化疗的应用，对提高急性白血病的缓解率，延长生存期都取得了良好的效果。尤其是儿童ALL可长期缓解。

　　二、慢性白血病

　　慢性白血病起病缓慢，病程长，早期多无明显症状。有些病人在体格检查或因其他疾病就诊时发现。主要症状为乏力、消瘦、发热、脾肿大等。

　　慢性白血病按细胞来源分为慢性粒细胞白血病（CML）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

　　CML来源于多能髓样干细胞。瘤细胞的成分以幼粒细胞为主。骨髓和脾内幼稚粒细胞明显增多。与急性白血病不同，CML时髓样干细胞仍具有分化成熟的能力，周围血内可见大量成熟的粒细胞。原始粒细胞的异常增生与分化，可能与干细胞对调节造血细胞生长分化的反馈信号反应不足有关。

　　CML病人中约90％伴有一种染色体异常，称为Ph¹染色体，已确定为CML的标记染色体。Ph¹染色体指22号染色体的长臂易位至9号染色体长臂。Ph¹染色体的存在与CML的发生发展有关。典型的CML时Ph¹阳性，多见于青壮年，化疗效果好。Ph¹阴性的CML多见于老人和小儿，预后不佳。