第八章　心血管疾病

　　目前我国经济建设日益发展，人民生活水平不断提高，城市和农村的疾病谱正在变化，传染病已减少，人均寿命在延长，心血管疾病特别是高血压、脑卒中及冠心病的发病和死亡率较30年前有明显升高。1985年我国城市和农村的前三位死因均为心脏病、脑血管病和恶性肿瘤。由于我国城乡肺心病死亡率均较高，经调整后，前三位死因为脑血管病、恶性肿瘤及呼吸系病，心脏病居第4位。1985年我国城市冠心病标准化死亡率为43.7/10万，与法国接近；农村为20.5/10万，与日本接近，但总的说明显低于发达国家。据北京城区1984年调查资料，脑卒中死亡率为男性83.5/10万，女性69.9/10万。若将心脏病与脑血管病合在一起，则居各类主要死亡原因之首。由此可见，心血管疾病的严重性。

第一节　动脉粥样硬化

　　动脉粥样硬化（atherosclerosis）是严重危害人类健康的常见病。近年来，本病的发病率在我国有明显增加的趋势。据尸检结果，在40～49岁的人群中，冠状动脉和主动脉粥样硬化病变的检出率分别为58.36％和88.31％，并随着年龄的增长而逐渐增加。

　　动脉硬化（arteriosclerosis）一般是指一组动脉的硬化性疾病，包括：动脉粥样硬化、Mönckeberg动脉中膜钙化和细动脉硬化。

　　一、动脉粥样硬化的危险因素

　　1．高脂血症 众所周知，高脂血症（hyperlipemia）是动脉粥样硬化的重要危险因素。高脂血症实际上也可认为是高脂蛋白血症，一般以成人空腹12～14小时血甘油三酯超过160mg/dl（1.81mmol/L），胆固醇超过260mg/dl（6.76mmol/L）为高脂血症。大量流行病学调查证明，血浆低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL）水平持续升高与动脉粥样硬化的发病率呈正相关。越来越多的资料表明，LDL必须以某种方式修饰后（如氧化修饰）才致病。近年来，许多学者开始改用纯的脂蛋白颗粒进行研究，例如脂蛋白A（Lp(a)）是一种混合颗粒，这种颗粒含有特别多的碳水化合物，它通过影响脂质代谢参与动脉粥样硬化的发生。目前我国人仍多以碳水化合物为主食，高碳水化合物膳食易发生高甘油三酯血症。已知高甘油三酯是本病的独立危险因素。相反，高密度脂蛋白（HDL）可通过胆固醇逆向转运机制清除动脉壁的胆固醇，将其转运至肝代谢并排出体外。此外，HDL有抗氧化作用，防止LDL氧化，并可通过竞争性抑制阻抑LDL与内皮细胞的受体结合而减少其摄取，因此，HDL有抗动脉粥样硬化作用。

　　2．高血压 据统计，高血压患者与同年龄组、同性别的人相比较，其动脉粥样硬化发病较早，病变较重。高血压时血流对血管壁的剪应力（shear stress，即血流冲击力）较高，同时，高血压可引起内皮损伤和（或）功能障碍，从而造成血管张力增高、脂蛋白渗入内膜、单核细胞粘附并迁入内膜、血小板粘附及中膜平滑肌细胞（SMC）迁入内膜等一系列变化，促进动脉粥样硬化发生。另方面，高血压时有脂质和胰岛素代谢异常。有报道认为，高血压患者脂质异常较血压正常者多见；高血压患者有高胰岛素血症及胰岛素抗性（患者对胰岛素不敏感，给予胰岛素患者的血糖降低不明显；给患者口服葡萄糖刺激后，胰岛素释放反应显著增高）。这些均可促进动脉粥样硬化发生。

　　3．吸烟 大量吸烟可使血液中LDL易于氧化，并导致血内一氧化碳浓度升高，从而造成血管内皮缺氧性损伤；烟内含有一种糖蛋白，可激活凝血因子Ⅻ及某种致突变物质，后者可引起血管壁SMC增生。吸烟可使血小板聚集功能增强及血液中儿茶酚胺浓度升高，但使不饱和脂肪酸及HDL水平降低。这些均有助于动脉粥样硬化的发生。

　　4．性别 女性的血浆HDL水平高于男性，而LDL水平却较男性为低。女性在绝经期前动脉粥样硬化的发病率低于同龄组男性，但在绝经期后这种性别差异即告消失，这是由于雌激素能影响脂类代谢，降低血浆胆固醇水平的缘故。

　　5．糖尿病及高胰岛素血症 糖尿病患者的血液HDL水平较低，而且由于高血糖可致LDL糖基化及高甘油三酯血症，后者可产生小而紧密的LDL颗粒，这种LDL较易氧化。这些修饰的LDL可促进血液单核细胞迁入内膜及转变为泡沫细胞。另外，大量调查资料证明，高胰岛素血症（hyperinsulinemia）与动脉粥样硬化的发生密切相关。胰岛素水平越高，冠状动脉心脏病（冠心病）的发病率及死亡率越高，反之，冠心病的发病率及死亡率较低。高胰岛素水平可促进动脉壁SMC增生，而且胰岛素水平与血HDL含量呈负相关。

　　6．贵传因素 冠心病的家族聚集现象提示贵传因素是本病的危险因素。家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）患者由于细胞的LDL受体基因突变以致其功能缺陷，导致血浆LDL水平极度升高。已知，至少有20种贵传性脂蛋白疾病，除FH外，如家族性高乳糜微粒血症（familial hyperchylomicronemia）（血浆乳糜微粒增高）、家族性脂蛋白脂酶缺乏（familial lipoprotein lipase deficiency）（血浆乳糜微粒增高）、家族性高甘油三酯血症（familial hypertriglyceridemia）（血浆VLDL、乳糜微粒增高、HDL降低）及家族性联合高脂血症等。

　　二、动脉粥样硬化发生机制学说

　　动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，主要学说有：

　　1．脂源性学说 此说基于高脂血症与本病的因果关系。实险研究也证明，给动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类动脉粥样硬化相似的血管病变。高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落，导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁SMC增生，并形成斑块。Anitschkow(1925)的浸润学说、Rössle(1943)的渗入学说，以及Doerr(1963)的灌注学说都是在这样的事实基础上建立的。

　　2．致突变学说 此学说为EP Benditt和JM Benditt(1973)所提出，认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性，即由一个突变的SMC产生子代细胞，迁移入内膜，分裂增生而形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。此起突变的原因可能是化学致突变物或病毒，其根据是，若女性的二倍体强胞核中X染色体的任一个基因是杂合子，机体将由两种不同等位基因型的细胞混合组成（镶嵌性）。目前以6－磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）作为检测这两个等位基因的标记物。G-6-PD有两上异构体（A及B）。若增生病变来自镶嵌个体的单个细胞，则这种病变与正常组织含有两个表型相反，仅含有一个表型的G-6-PD。Benditt等在检查杂合子黑人妇女的正常主动脉及斑块中发现，斑块由产生一种表型的G-6-PD的SMC组成，而正常动脉壁则由两种表型的G-6-PD的SMC混合组成。因此认为这些病变是单克隆来源。

　　3．损伤应答学说 此说为Ross(1976)所提出，1986年又加以修改，认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径：①各种原因（机械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素、病毒等）引起内皮损伤，使之分泌生长因子（growth factor，GF），并吸引单核细胞粘附于内皮。单核细胞迁移入内皮下间隙，摄取脂质，形成脂纹，并释放血小板源性生长因子（PDGF）样生长因子。脂纹可直接演变为纤维斑块，或由于内皮细胞脱落而引起血小板粘附。这样，血小板、巨噬细胞及内皮细胞均可产生生长因子，刺激中膜SMC增生。增生病灶内的SMC也可分泌PDGF样生长因子。②内皮细胞受损，但尚完整，内皮细胞更新增加，并产生生长因子，从而刺激中膜SMC迁移进入内膜，SMC及受损内皮细胞均可产生PDGF样生长因子，这种相互作用导致纤维斑块形成，并继续发展。

　　动脉粥样硬化的炎症学说：损伤应答学说实际上也是一种炎症观点。近年来，随着研究工作的不断深入，动脉粥样硬化发生的炎症学说又重新被强调。

　　4．受体缺失学说Brown和Goldstein(1973)首先发现人纤维母细胞有LDL受体。已知，该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。血浆LDL与LDL受体结合后，聚集成簇，被内吞入细胞，并与溶酶体融合。在溶酶体酶的作用下，LDL中的apo B₁₀₀被水解为氨基酸，胆固醇酯被水解为游离胆固醇及脂肪酸，前者通过以下途径调节细胞的胆固醇代谢：①抑制内质网的HMG CoA还原酶而抑制细胞本身胆固醇合成；②在转录水平上抑制细胞LDL受体蛋白质的合成；③激活内质网脂酰CoA胆固醇脂酰转移酶（ACAT）活性，使游离胆固醇酯化而储存于胞浆内。LDL被细胞摄取的量取决于细胞膜上受体的多少，若LDL受体数目过少，则导致细胞从循环中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传病，患者由于细胞表面LDL受体功能缺陷而导致血浆LDL水平极度升高。患者多在早年发生冠心病而死亡。

　　三、病理变化

　　动脉壁的年龄变化：据国内研究，早在3个月胎龄时即见到主动脉内弹力膜分层，中膜浅层SMC空过弹力膜窗孔进入内膜，其后SMC增生，产生胶原、弹性纤维及蛋白多糖。内膜随着年龄增长而逐渐增厚。此外，在动脉杈或分支开口处常见小块白色增厚区，称为内膜垫（intimal cushion）。内膜垫由SMC、胶原纤维及蛋白多糖组成，可能是对血流剪应力的反应。据病理普查结果表明，动脉粥样硬化病变的发生与年龄的关系十分密切。动脉杈、分支开口及血管弯曲的凸面为病变的好发部位。

　　1．脂纹 脂纹（fatty streak）是动脉粥样硬化的早期病变。据尸检普查，9岁以下儿童的主动脉脂纹检出率为11.5％，10～19岁为48.96％。肉眼观，主动脉的脂纹常见于其后壁及分支开口处，为帽针头大小斑点及宽约1～2mm、长短不一的黄色条纹，不隆起或稍微隆起于内膜表面。

　　脂纹的形成多先有高脂血症，高脂血症或其它有害因子可造成内皮损伤，使其表面糖萼变薄，内皮细胞间间隙增宽。LDL与内皮细胞的高亲和性受体结合而被摄取，通过胞浆，进入内皮下间隙，并被内皮细胞及SMC释放的氧自由基氧化修饰，产生氧化LDL（OX-LDL）及氧化Lp(a)[OX-Lp(a)]。

　　在动脉分杈、分支开口处以及变曲动脉的凸面的血流剪应力减低，并可出现涡流，这使单核细胞易离开轴流与内皮接触。已知内皮细胞能分泌几种粘附分子，例如细胞间粘附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管粘附分子（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）。ICAM-1可与白细胞表面的受体β₂整合素（β₂integrin，包括LFA-1及MAC-1）结合，VCAM-1可与白细胞的受体（VLA-4）结合，从而使单核细胞粘附于内皮表面。

　　单核细胞迁入内皮下间隙受多种因素影响。其中最重要的是SMC分泌的单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），对单核细胞有很强的趋化活性。此外，动脉壁细胞产生的生长因子（如PDGF）及OX-LDL等对单核细胞亦有趋化活性。迁入内皮下间隙的单核细胞被激活并分化成巨噬细胞。

　　OX-LDL、OX-Lp(a)可与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取。这些受体对胆固醇无下调作用，因而被巨噬细胞摄取的脂质愈来愈多，直至形成泡沫细胞（foam cell）（图8-1）。

图8-1 单核细胞迁入内膜及泡沫细胞形成模式图

LDL渗入内皮下间隙（SES），被氧自由基氧化修饰；MCP-1释放，单核细胞（MC）迁入内膜，OX-LDL与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取，泡沫细胞形成（EC：内皮细胞，SMC：平滑肌细胞）（仿Schwartz）

　　大量泡沫细胞聚集即形成脂纹，内皮隆起及变形。电镜下，巨噬细胞源性泡沫细胞表面富有突起，形成丝状伪足；胞浆内含有大量较小的脂质空泡和溶酶体，有时还见到胆固醇结晶；核卵圆或略呈肾形，异染色质常呈块状紧靠核膜，偶见1～2个核仁。内皮细胞、巨噬细胞及SMC均可分泌生长因子〔PDGF、纤维母细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）等〕，在其作用下，原已存在于内膜的SMC增生；中膜SMC发生表型转变（phenotypic modulation），即由收缩型（胞浆内含大量肌丝及致密体）转变为合成型（含大量粗面内质网、核蛋白体及线粒体）；同时，SMC穿过内弹力板窗孔迁移入内皮下间隙并增生。SMC表面有LDL受体，可结合、摄取LDL及VLDL而成为泡沫细胞（肌源性泡沫细胞）。电镜下，肌源性泡沫细胞多呈长形，或有突起，多少保持SMC的特点，胞浆内可见肌丝和致密体，脂质空泡多少不定，一般稍大，有时能见到基底膜（图8-2）。