第六章　遗传与疾病

　　50年代以前，病理学所涉及的与遗传有密切关系的疾病，主要是对部分先天畸形进行了形态描述。有关遗传性疾病和先天畸形的现代丰富知识是近40年来积累的。随着染色体显示技术的进步，染色体的主要化学物质核糖核酸分子结构的揭晓以及关于越来越多的基因定位和功能的阑明，使遗传和疾病的研究进入了现代医学生物新领域，对于遗传性疾病和先天畸形的本质和病因的了解达到了新的水平。原则上，在遗传和疾病的关系上，人类所有疾病都具有遗传影响和背景，但只有在大约12％的疾病中，遗传因素起主要作用。

　　细胞遗传物质的受损，主要表现为基因突变（gene mutation）和染色体畸变（chromosomal aberration）。基因突变在分子上的表现，包括基因组核苷酸顺序的增加、减少或替换。因为一个基因的长度平均仅几个纳米（nm），所以在单一基因突变时，染色体核型往往无异常可见。但采用现代分子杂交技术结合染色体分带技术，有时可测出特定染色体特定部位上的核苷酸异常。染色体畸变均可用标准核型分析或分带技术、高分辨技术识别出来。由人体生殖细胞或受精卵的遗传物质发生改变而引起的疾病，可从亲代传至后代，称为遗传性疾病，这类疾病通常可分为三大类，即染色体病（chromosomal disease）、单基因遗传病（monogenetic or single －gene disease）和多基因遗传病（polygenetic or multigene disorder），近年又有线粒体遗传病（mitochondrial disease）。出生时即存在的人体形态或结构上的异常，称为先天畸形，属出生缺陷。这类疾病是一组来源不同的疾病，其中相当一部分与单个基因或染色体异常有关；有时是由已知环境因素（如致畸原）作用于胚胎发育过程中，造成体细胞损伤所致，后者不遗传。根据不同国家的大量统计表明，在世界范围，新生儿中至少2％有明显的先天异常，大约有1％的单基因病和0.5％的染色体病。临床工作中大约3％～4％有出生缺陷的病人可找到染色体核型异常，通过家系调查、生化检查等，有15％～20％的出生缺陷病人可判定属于其他各类遗传病。染色体病虽仅占新生儿出生缺陷的很小部分，但早期妊娠自发流产胎儿，经细胞遗传学分析检查，却有近2/3发现染色体异常，说明染色体畸变常是致死性的，仅少数出生并存活。同时也须指出，有染色体核型异常的人，可不出现能识别的表型异常。根据McKusik提供的资料表明，单基因遗传性状的发现，由1971年的1876种增至1994年的6678种。在这段期间国际上以平均每年发现100多种新单基因遗传病的速度在进展，也反映出遗传病带给医学、社会和家庭问题的严重性。在人类的基因组内约有3.3×10⁹ 碱基对，如果按每千碱基长度为一个基因，可能有2×10⁶个基因，估计其中50000～100000为有活性的基因，因此目前所发现的单基因遗传病，仅占结构基因的百分之几。随着方法学的进步，还将发现和认识更多的遗传性疾病。

　　在肿瘤细胞,特别是在恶性肿瘤细胞,大多数可观察到基因或染色体异常。通常认为肿瘤是体细胞突变的结果。由于体细胞突变不影响生殖细胞，故细胞突变的遗传特征不会传给个体的下一代。但突变的细胞会形成一团基因型与体内其他细胞不同的细胞群。至于肿瘤疾患和宿主的遗传因素的关系，不少学者认为大多数肿瘤应属于多基因遗传病范畴。Knudson和Strong根据肿瘤的遗传流行病学特点，提出关于肿瘤发生的两次突变假说（two mutation hypothesis），即肿瘤必须经过二次以或二次以上的细胞突变才能形成。具有癌易感性素质的患者，第一次突变可能发生或存在于生殖细胞，而第二次突变则发生于体细胞。必须有第二次突变才能使敏感了的细胞发生转化。关于肿瘤患者的遗传因素影响在肿瘤章中途述。

第一节　遗传病

　　遣传性疾病通常具有垂直传递的特征，可由亲代传至后代。有时突变发生在配子形成（gametogenesis）时期，因此父母双方都没有这类缺陷，这类患者成为起始性突变者，可能成为后代子孙患病的祖先。有些基因突变或染色体畸变是致死性的或明显降低生殖力，以致这种缺陷不能传递。多基因型传递的遗传疾病，可能经长期一再地与正常个体婚配，而冲淡突变基因甚至消失。遗传性疾病常具有先天性、终生性和家族性的特点。但先天性疾病并不都是遗传病，在胎儿发育过程中，由于环境因素或母体条件的影响，可出现非遗传性先天性疾病。遗传性疾病也常表现为晚发，一些致病基因的作用仅在个体发育达到一定年龄后才表现出来。尤其是那些由遗传基因和环境条件两种因素支配着表现型的遗传性疾病。因此，晚发的疾病仍可以是遗传性疾病。遗传性疾病常可表现为家族性，这是因为同一家系中的成员可共同具有某一致病基因，但同一家系的成员也处于相似的生活条件和环境中，由相似环境条件所引起的非遗传性疾病，有时也具有家族性。一些遗传性疾病（隐性遗传病）仅在基因型为纯合子状态下才表现出来，因而发病的概率小，相似于散发性疾病。

　　作为遗传病的发病基础，近年来的认识越加深入。已往知之较多的是染色体畸变，畸变处出现染色体遗传物质的得失、断裂或位置改变而使机体出现病状。另一方面是基因突变，是编码基因的碱基序列发生变化，随之表达和表达产物异常。这种基因突变引起的疾病，随该基因所在染色体连锁、交换，按孟德尔的自由组合及分离律传递给下一代，称为孟德尔式遗传病。人类线粒体DNA是细胞核外DNA，它的DNA突变也可致线粒体功能异常出现疾病，总称线粒体遗传病。线粒体遗传病是由卵细胞胞浆内突变的线粒体DNA传递给下一代的。因此表现为母系遗传。家系中可见男女均可患病，但男患者后代再无患者。近年来人类基因研究发现，父源和母源染色体上的某些基因不能互相替代。基因由父方传给子女和由母方传递给子女时，常有不同的表现。这是由于基因在生殖细胞（精子和卵子）分化过程中受到不同的修饰。这种现象称为遗传印记（genetic mprinting）。目前认为遗传印记的分子机制主要是DNA的甲基化。已知甲基化可以抑制基因的表达。一些基因在精子和卵子的甲基化状态不同，因此使该基因的表达况有所不同。高度甲基化的被印记的基因可以不表达或表达程度很低，因而可影响到疾病的发生、外显率、表现度，甚至遗传方式。存在这种基因外的修饰现象，也可以解释何以来自父方和母方的某些基因不能互相替代，也可以说明一些孟德尔单基因遗传病却表现出非孟德尔遗传方式。这是又被遗传印记修饰、改变的结果。在遗传病基因研究上，还发现了一类疾病存在有三联序列的高度重复现象。这类疾病有脊髓延髓肌萎缩（Kennedy病，CAG三联体重复）、脆性X综合征（CGG三联体重复）、强直性肌萎缩（GCT三联体重复）。在脆性X综合征的CGG重复序列研究中，发现正常人CGG序列重复6～54次，峰值为29，且各种族间无显著差异。正常男性传递者和女性携带者此序列的重复次数可分别增加到82次及83～90次，这种状态可认为属前突变。女性携带者在传递给下代男性患者而发病时，男性患者的CGG重复次数可高达250～4000次。这种三联体重复序列逐渐增加的突变形式，称为不稳定动态突变。由于这种不稳定的动态突变致使一些疾病发生。除上述所举三种疾病外，1993年3月又报道了Huntington舞蹈病，也是CAG三联体重复，但部位在基因前半部与延髓脊髓肌萎缩在后半部不同。遗传病的研究是当代学术进展最快的领域之一，对其发病基础的知识日益丰富。

　　一、染色体病

　　染色体病是由于染色体数目或结构异常而发生的疾病。染色体数目异常比结构异常更为常见。

　　1．数目性染色体畸变 染色体的数目异常可表现为非整倍体（aneuploid），即其数目并非单倍体（haploid）的整倍数，在数目上出现多或少于整倍体，如45或47条染色体。还可表现为多倍体（polyploid），即染色体数目整倍多于单倍体，如三倍体（triploid）69条，四倍体（tetraploid）92条。常见的非整倍体患者是某对染色体不是2条而出现3条，称为三体综合征（trisomic syndrome）。如果某对染色体缺少1条，则称为单体综合征（monosomic syndrome）。多倍体患者很少见，可见于肿瘤细胞和流产胎儿。

　　染色体数目异常几乎全是减数分裂不分离（non disjunction）或分裂后期迟延(anaphase lag)的结果。在第一或第二次减数分裂时期，由于两条同源染色体未能分开，而造成子代细胞染色体数目或多或少。

　　2．结构性染色体畸变 这种畸变是在细胞分裂过程中曾有染色体断裂所致。常见的结构异常有缺失、环状染色体、易位、重复、倒位和等臂染色体（图6－1）。

　　（1）缺失：指染色体丢失一段。即染色体一处断裂，其无着丝粒的一端常丢失，成为末端缺失；染色体两处断裂，可造成中间段的丢失，为中间缺失。由于遗传基因随染色体断片而丢失，可造成该个体患严重的多发缺陷。

　　（2）环状染色体：一条染色体的两端发生断裂，两侧末端片段丢失，断端相互连接形成环状染色体。

　　（3）易位：当两条非同源染色体同时发生断裂时，断落片段由一条染色体移至另一条染色体的断端上，形成易位染色体。易位可以是平衡性的，也可以是不平衡性的。在易位发生过程中，可造成染色体的点缺失，基因断裂损伤或位置效应，由此产生表型异常，此种称为不平衡易位（unbalanced translocation）。没有遗传物质的得失者，表型正常，称为平衡性易位（balanced translocation）。这两种易位很难从常规染色体检查中区分。

　　（4）重复：是指一条染色体的断片移至同源染色体的相应部位上，造成该同源染色体此段重复。

　　（5）倒位；是指一条染色体两处断裂，中间的片段倒转180°后，再与两断端连接起来，形成倒位，这种倒位可以发生在两臂间，也可发生在臂内。

　　（6）等臂染色体：是着丝粒分裂异常所致。正常应是纵裂分开，如果横裂分开，短臂与短臂，或长臂与长臂相接，各形成等臂染色体。

图6－1 人类染色体几种结构畸变的模式图

　　由上可见，染色体断裂是结构重排、结构异常的重要前提。没有先发生断裂，就没有结构的异常。断裂本是常见的生理现象，减数分裂或有丝分裂中均可发生。用姊妹染色单体交换检查方法可查出。尽管断裂经常发生，但显然大部分断裂可“自愈”。而不引起可查觉的染色体结构变化。因此，断裂后所致染色体的结构畸变的具体原因和机制尚不很清楚。但已了解到有一些因素可引起断裂增加，如射线照射、病毒感染、药物和环境因素等。几种称为染色体断裂综合征（chromosome breakage syndrome）的疾病，如毛细血管扩张性共济失调症（ataxia teleangiectatica）、Bloom综合征、着色性干皮症（xeroderma pigmentosa）和Fanconi贫血等，病人的染色体裂隙和断裂发生率增高。

　　3．几种染色体病举例

　　（1）Down综合征：是最常见的常染色体病，其染色体异常在21三体，主要核型为三体型，少数为易位型或嵌合型。表型特征有智力低下、伸舌、鼻梁低平、眼裂上斜、小耳、小颌、枕平、内眦敖皮、颈短及肌张力减低等，常伴有先天性心脏发育缺陷。患者急性淋巴性和粒细胞性白血病的发生率增高。发病率随母龄增长而增高（图6－2）。

图6－2 21三体核型与正常核型比较

上图 21三体（Down）综合征下图 正常核型

　　（2）Edwards综合征：染色体异常为18三体。表型特征有智力低下、小头、前额窄、枕部突、小颌且张口范围小，腭弓高窄、低位耳、肾畸形（图6－3）、肌张力增高及手紧握等（图6－4）。

图6－3 18三体（Edwards）综合征的畸形肾

图示马蹄状融合肾及额外输尿管