2．结合解毒结合解毒是体内最重要的解毒方式。许多有毒物质常不能在体内被氧化或还原，或虽经氧化或还原仍有毒性。这类物质的解毒方式是在肝细胞的内质网中与葡萄糖醛、硫酸盐、甘氨酸等结合，生成无毒、毒性较小而易于溶解的化合物，然后从体内排出。由于肝脏能合成葡萄糖醛酸，因此与葡萄糖醛酸结合的解毒方式最常见。例如食物残渣在大肠内腐败后，常产生许多有毒的酚类化合物，这些有毒物质被吸收后，在肝内与葡萄糖醛酸结合解毒。也能与硫酸盐结合解毒。

　　又如色胺酸在大肠内腐败生成有毒性的吲哚，被吸收后先在肝内氧化成为吲哚（吲哚酚），然后再与硫酸盐（或葡萄糖醛酸）结合成无毒的尿蓝母，随尿排出。

　　当肝功能不全时,肝解毒功能降低，引起机体中毒。

　　（二）对激素的灭能作用低

　　正常有些激素是肝脏内破坏的（称为肝脏对激素的灭能作用），例如雌激素、抗利尿激素、醛固酮等。

　　雌激素在体内降解主要是在肝内进行，雌激素在羟化酶作用下，生成雌三醇，孕酮被还原为孕二醇。雌三醇和孕二醇在肝内与葡萄糖醛酸或硫酸盐结合，随胆汁和尿排出。动物实验及人体研究证明，肝脏受损害后，对激素的灭能作用减退，使体内及尿内的雌激素含量增加。有些肝病，（如门脉性肝硬化）患者，血与尿中的雌激素都增加，并出现蛛蜘痣（皮肤上以小动脉为中心及其向周围放射状毛细血管组成的一种小血管扩张现象）、肝掌（手掌充血发红）。蜘蛛痣及肝掌的出现，与肝脏的灭能作用减退，体内雌激素增多有关。此外，雌激素破坏减少，男子出现乳房发育，睾丸萎缩；女子可出现月经失调。

　　肝脏对抗利尿激素及醛固酮也具灭能作用。实验证明，肝浸出物有破坏抗利尿激素的作用。肝脏损害时，对抗利尿激素的灭能作用减弱，引起体内抗利尿激素增多。实验证明，将醛固酮和肝脏切片放在一起，置于保温箱内，醛固酮潴留钠的作用即可消失。当肝脏受损害时，醛固酮在肝内破坏减少，在体内增多。因此，在肝功能不全时，尤其是肝硬化患者，体内抗利尿激素及醛固酮增多是引起水肿及腹水的原因之一。

　　（三）排泄功能降低

　　肝脏有一定的排泄功能，如胆色素、胆盐、胆固醛、碱性磷酸酶以及Ca⁺⁺、Fe⁺⁺⁺等，可随胆汁排出。解毒作用后的产物除一部分由血液运到肾脏随尿排出外，也有一部分从胆汁排出；As⁺⁺⁺、Hg⁺⁺及某些药物和色素在某种情况下进入机体后，也是胆道排出。肝脏对一些内源性或外源性有毒物质的排泄，必须经过肝细胞的摄取、生物转化、输送及排出等一系列过程。肝脏排泄功能降低时，由肝道排泄的药物或毒物在体内蓄积，导致机体中毒。

　　临床上常用酚四溴酞钠（BSP）清除试验，来判断肝脏的排泄功能。BSP是一种无毒性、在血液内不变化的染料，注入血液后，大部分与白蛋白及α₁^-球蛋白结合。在健康人体内约80％由肝细胞摄取，15－20％由骨骼肌摄取，仅2％由肾脏排出。BSP在肝细胞内与谷胱甘肽等结合的形式排入胆管。试验时，由静脉注入BSP5mg/公斤体重，正常注射后一小时，血内已不能查出这种染料，或只有很微量，如果注射后30分钟，血内还滞留有注入量的10－40%,表示有轻度肝功能减退；滞留50－80％，表示中等度肝功能减退；滞留90％以上，表示有严重的肝功能不全。

　　四、肝性脑病（肝性昏迷）

　　肝性脑病（hepatic encephalopathy）是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神、神经综合病症。它包括从轻度的精神、神经症状、到陷入深度昏迷的整个过程。早期有性格改变（欣快或沉默少言，烦躁或淡漠）；进一步发展，可发生精神错乱，行动异常，定向障碍（什么时候、地点、是谁分辨不清），两手有扑翼样震颤（让患者平举两上肢，两手呈扑翼样抖动）；严重时发展为嗜睡，昏迷。

　　肝性脑病常见于急性或亚急性肝坏死（重型病毒性肝炎、中毒）肝硬化和肝癌的晚期，以及一部分门体分流手术后的病人，上述情况造成的肝功能严重损害和门体分流是导致肝昏迷的重要原因。肝功能受到严重损害，不能消除血液中有毒的代谢产物；由于门腔静脉分流术或自然形成的侧枝循环，使门静脉中的有毒物质不经过肝脏这个起屏障作用的重要脏器，而进入体循环，从而引起中枢神经系统代谢紊乱。

　　急性型肝性脑病，起病急骤，迅速出现躁动、谵妄以至昏迷，大多数短期内死亡。多见于重型病毒性肝炎及中毒性肝炎引起的广泛而急剧的肝细胞破坏。

　　慢性型肝性脑病，起病较缓，往往有明显的诱因（如上消化道出血），常在慢性肝疾患（如肝硬化）或门腔静脉分流术后的基础上发生。

　　（一）肝性脑病的发生机理

　　关于肝性脑病的发病机理至今尚未完全阐明。肝性脑病时脑的形态变化，在急性型除少数可见脑水肿外，大多无特殊的病理形态变化；而在慢性型，特别是有反复发作史的患者，通常可见明显的星形细胞肥大和增生；在少数的慢性型特殊病例，可见脑神经元变性和髓鞘脱失现象。由于星形细胞的生理意义还不完全清楚，因此在目前，还很难以脑的形态变化来解释肝性脑病的发生机理，脑的形态变化和功能变化之间的关系，也还有待进一步的研究。目前认为，肝性脑病时中枢神经系统的机能障碍主要是代谢性的或功能性的，是多种发病因素综合作用的结果。一般认为与下列因素有关。

　　1．血氨增多（氨中毒学说theory of ammonia intoxication）正常人血氨浓度低于100微克％，80－90％的肝性脑病的病人，有血氨升高，有的增高到正常人的2－3倍以上（200－500微克％），而且有时还可看到血氨增高与神经精神症状严重程度相平行。给动物注入氨化铵可引起中枢神经系统机能障碍。因此血氨增多，可能是肝性脑病发生的一个重要因素。

　　正常血氨的主要来源、①组织代谢过程中形成的氨，包括氨基酸脱氨基过程中产生的氨以及肾小管上皮细胞内的谷氨酰胺经谷氨酰胺酶水解产生的NH₃。由肾小管上皮细胞产生的NH₃，除了扩散到肾小管与H⁺结合形成NH₄⁺，起着排NH₄⁺保碱的作用外，也有部分氨弥散入血。②肠道内形成的氨。未被吸收的氨基酸以及经肠壁渗入肠腔的尿素，在大肠内经细菌产生的氨基酸氧化酶和尿素酶的作用，产生氨，由肠道吸收入血。正常对氨的处理，绝大部分在肝脏通过鸟氨酸循环形成尿素，再从肾脏排出和经肠壁渗入肠腔（图15－2），部分氨与谷氨酸合成谷氨酰胺。

　　（一）血氨增多的原因

　　1）尿素合成障碍：肝功能不全时，由于代谢障碍，ATP供给不足以及肝内酶系统受损害，导致鸟氨酸循环障碍，尿素合成能力降低，由组织代谢过程中形成的氨及肠道吸收的氨在肝内合成尿素减少，血氨增多（图15－2）。

　　2）门体侧枝循环形成：肝硬化时，由于门静脉高压，门腔静脉侧支循环形成，由肠道吸收门静脉血的氨，经侧支循环绕过肝脏，直接流入体循环，血氨增多（图15－2）。

　　3）产氨增多：门脉高压时，可因胃肠道粘膜於血水肿或胆汁分泌减少，而使消化吸收功能减弱，胃肠运动迟缓，肠内蛋白质及其含氮的分解产物，受细胞作用（腐败），产氨增多，物别在进食高蛋白膳食或上消化道出血时（每100毫升血液约含15－20克蛋白质，还有尿素），将更加重血氨的升高。

图15－2 正常人和肝性脑病患者的氨及胺类代谢示意图

　　（2）血氨增多对中枢神经系统的损害正常时血氨含量很少，脑组织内少量的氨与α-酮戊二酸在谷氨酸脱氢酶的作用下形成谷氨酸。谷氨酸在谷氨酰合成酶及ATP、Mg⁺⁺的参与下，再与氨结合形成谷氨酰胺（图15－3）。谷氨酰胺是运送氨的一种形式，在肝及肾内经谷氨酰胺酶的作用，再分解成谷氨酸和氨。氨在肝内经鸟氨酸循环形成尿素，在肾内形成的NH₄⁺，由肾排出。

　　血氨增多时，血氨通过血脑屏障进入脑组织的氨增多，氨损伤中枢神经系统机能的机理，至今尚未完全阐明。可能通过下列几个环节干扰神经细胞代谢（图15－3）：

　　1）氨与脑细胞中的α-酮戊二酸结合，形成谷氨酸，消耗了大量的α-酮戊二酸。有人认为在一般组织内，α-酮戊二酸用去后，可以很快从血液中得到补充，而脑组织因α-酮戊二酸很难通过血脑屏障，α-酮戊二酸消耗后，不易从血液中得到补充。α-酮戊二酸是三羧酸循环的中间反应物，当α-酮戊二酸减少后，三羧酸循环不能正常进行，ATP生成减少，能量供应不足，不能维持大脑的正常活动，从而产生机能紊乱，以至发生昏迷。

　　2）在谷氨酸形成过程中，大量消耗了还原型辅酶Ⅰ（NADH），妨碍了呼吸链中递氢过程，ATP生成减少。

　　3）谷氨酸在谷氨酰胺合成酶及ATP参与下，再与氨结合，形成谷氨酰胺，这样又大量消耗ATP。

　　4）高浓度氨对丙酮酸和a-酮戊二酸的脱氢酶系有抑制作用（这可能与维生素B₁不能在肝脏有效地转变成焦磷酸硫胺素有关），影响三羧酸循环，而使ATP生成减少。

图15－3 氨干扰脑组织代谢的可能环节
①α-酮戊二酸减少，影响三羧酸循环
②NADH减少，使呼吸链生成ATP减少
③谷氨酰胺合成时，消耗ATP
④丙酮酸和α-酮戊二酸脱氢酶系受抑制
⑤γ-氨基丁酸含量改变
⑥乙酰胆硷减少

　　5）γ-氨基丁酸生成减少。γ-氨基丁酸是一种中枢抑制性神经递质，是由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶作用脱羧而形成的。当脑中氨增多时，谷氨酸被消耗，因而γ-氨基丁酸形成减少。目前认为肝性脑病时的躁动、精神错乱、抽搐等神经精神症状与γ-氨基丁酸减少有关。故对兴奋型肝性脑病患者，有人主要给予γ-氨基丁酸治疗，以制止抽搐和躁动。但也有报导，肝性脑病时γ-氨基丁酸含量增多（可能通过对转氨酶的抑制，使γ-氨基丁酸不能转变为琥珀酸半醛），加重中枢的抑制和昏迷。

　　6）乙酰胆硷含量减少。高浓度氨抑制丙酮酸的氧化脱羧过程，使乙酰辅酶A生成减少，从而影响乙酰胆硷的合成。乙酰胆硷是中枢兴奋性神经递质，它的减少可导致脑功能抑制。

　　综上所述，脑内氨浓度的升高主要引起：①能量代谢受干扰，ATP消耗增加和因三羧酸循环受影响而使ATP的生成减少，造成脑内ATP供应不足；②通过对谷氨酸代谢和丙酮酸代谢的干扰，改变了脑内某些神经递质的浓度和相互平衡关系。

　　2．假性神经递质的形成（假递质学说,theory of false neurotransmitter）由于肝性脑病的病人，不是所有患者都有血氮增多，或经治疗后血氨虽已下降，但病人的精神神经症状并未得到改善，于是有人对氨中毒的观点提出了怀疑，并认为肝性脑病的发生可能与中枢神经系统正常的神经递质被假性神经递质所取代有关。

　　在我们的食物蛋白中，包含一些芳香族氨基酸，如苯丙氨酸及酪氨酸，经肠内细菌脱羧酶的作用，形成苯乙胺及酪胺。这些胺类物质从肠道吸收，经门静脉到达肝脏，经肝脏单胺氧化酶的作用氧化分解，而被清除（图15－4，15－5）。