导读：近年来，研究人员发现阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）患者的脑细胞能量供应受到破坏，并推测这是导致未成熟神经元死亡的关键因素。近日，德国弗赖堡大学的研究团队揭示了β-淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）破坏线粒体功能的分子机制，相关成果于2014年7月发表在《Cell Metabolism》期刊上。尽管该研究发表于2014年，但其揭示的机制对理解阿尔茨海默病的病理生理学仍具有重要参考价值，后续研究在此基础上进一步探索了线粒体功能障碍与神经退行性变的关系。

德国弗赖堡大学生物化学与分子生物学研究所的Chris Meisinger博士领导的研究团队，通过模式生物（酵母）和阿尔茨海默病患者脑组织样本，阐明了Aβ蛋白如何干扰线粒体蛋白质加工过程。线粒体由约1500种不同的蛋白质组成，其中大多数蛋白质在进入线粒体时需借助信号序列（signal sequence）——一种短肽延伸。进入线粒体后，信号序列被特异性蛋白酶切除，形成成熟蛋白。然而，研究发现Aβ蛋白能够抑制线粒体信号序列的清除功能，导致未成熟蛋白在线粒体内积累。这些未成熟蛋白结构不稳定，无法正常参与能量代谢，从而引起线粒体功能障碍。在改良的酵母细胞模型中，Aβ蛋白的表达导致能量产生减少，并促进有害活性氧（ROS）的积累。在大脑中，这一机制可能引发神经细胞死亡，进而导致脑萎缩和痴呆症状。

Meisinger博士指出，阐明阿尔茨海默病中这一关键分子机制，将有助于开发新的治疗和诊断策略。研究团队推测，神经细胞中观察到的线粒体变化也可能在阿尔茨海默病患者的血细胞中检测到，目前他们正在研发一种基于血液的检测方法，通过监测线粒体中前体蛋白的积累来早期诊断阿尔茨海默病。后续研究进一步证实，线粒体功能障碍是阿尔茨海默病早期事件之一，针对线粒体保护的治疗策略正在开发中。

陈成材 编译