急性B淋巴细胞性白血病（B-ALL）是儿童肿瘤中发病率最高的类型，约占儿童急性白血病的75%～80%。目前，B-ALL的药物治疗以化疗为主，包括长春新碱（VCR）、柔红霉素（DNR）、阿糖胞苷（Ara-C）和环磷酰胺（CTX），但这些药物毒副作用强，对患者伤害大，限制了其应用。近年来，随着分子生物学和细胞生物学的发展，针对B细胞性白血病重要分子事件的靶向治疗成为新的热点。B细胞型白血病中PI3Kδ激酶高度活化，其介导的细胞信号通路是肿瘤细胞生长存活所必需。首个PI3Kδ特异性抑制剂Idelalisib已于2014年7月在美国获批上市，用于治疗三种B细胞性白血病（CLL、FL、SLL），但其作用机制尚不完全明确。

中国科学院上海药物研究所丁健课题组联合美国Xcovery公司和上海儿童医学中心等单位，根据PI3Kδ的晶体构象，设计并合成了具有全新结合模式的小分子抑制剂X-370。该化合物在分子和细胞水平均高度特异性靶向PI3Kδ，并对B-ALL原代细胞具有显著的增殖抑制作用。研究首次发现，X-370通过靶向PI3Kδ抑制PI3K/Akt/mTOR通路的同时，还能抑制PDK/MEK/ERK通路。更为重要的是，X-370对MEK/ERK信号通路的抑制对其抗肿瘤活性至关重要，且这种抑制仅存在于对X-370敏感的B-ALL细胞中，提示ERK磷酸化水平的下调可作为监测X-370疗效的生物标志物。此外，联合应用MEK抑制剂可显著提高X-370对耐受原代B-ALL细胞的增殖抑制活性。该研究不仅揭示了PI3Kδ抑制剂的新作用模式和抗B-ALL的新机制，也为该类药物的临床应用提供了理论依据和策略。

该项研究结果近日发表在《Oncotarget》上，通讯作者为丁健、蒙凌华研究员，第一作者为王祥博士。项目得到了国家自然科学基金及新药创制重大专项的资助。