第四节　甲状腺

　　甲状腺是人体内最大的内分泌腺，平均生理约为20-25g。甲状腺内含有许多大小不等的圆形或椭圆形腺泡。腺泡是由单层的上皮细胞围成，腺泡腔内充满胶质。胶质是腺泡上皮细胞的分泌物，主要成分为甲状腺球蛋白。腺泡上皮细胞是甲状腺激素的合成与释放的部位，而腺泡腔的胶质是激素有贮存库。腺泡上皮细胞的形态物质及胶质的量随甲状腺功能形态的不岢发生相应的变化。腺泡上皮细胞通常为立方形，当甲状腺受到刺激而功能活跃时，细胞变高呈低柱状，胶质减少；反之，细胞变低呈扁平形，而胶质增多。

　　在甲状腺腺泡之间和腺泡上皮细胞之间有滤泡旁细胞，又称C细胞，分泌降钙素。

　　一、甲状腺激素的合成与代谢

　　甲状腺激素主要有甲状腺素，又称甲碘甲腺原氨酸（thyroxine,3,5,3’,5’-tetraiodotyyronine,T₄）和三碘甲腺原氨酸(3,5,3’-triiodothyronine,T₃)两种，它们都是酷氨酸碘化物。另外，甲状腺也可合成极少量的逆-T₃(3,3’,5’-T₃或reverse T₃,rT₃)，它不具有甲状腺激素有生物活性（图11-8）。

图11-8甲状腺激素有化学结构

　　甲状腺激素合成的原料有碘和甲状腺球蛋白，在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上发生碘化，并合成甲状腺激素。人每天从食物中大约摄碘100-200μɡ，占合身碘量的90%。因此，甲状腺与碘代谢的关系极为密切。

　　在胚胎期11-12周，胎儿甲状腺开始有合成甲状腺激素的能力，到13-14周在胎儿垂体促甲状腺激素的刺激下，甲状腺加强激素的分泌，这对胎儿脑的发育起着关键作用，因为母体的甲状腺激素进入胎儿体内的量很少。

　　甲状腺激素的合成过程包括三步：

　　（一）甲状腺腺泡聚碘

　　由肠吸收的碘，以I^-形式存在于血液中，浓度为250μg/L，而μg/L内I^-浓度比血液高20-25倍，加上甲状腺上皮细胞膜静息电位为-50mV，因此，I^-从血液转运进入甲状腺上皮细胞内，必须逆着电化学梯度面进行主动转运，并消耗能量。在甲状腺腺泡上皮细胞在底面的膜上，可能存在I^-转运蛋白，它依赖Na⁺-K⁺-ATP酶活动提供能量来完全I^-的主动转运，因为用哇巴因抑制ATP酶，则聚碘作用立即发生障碍。有一些离子，如过氯酸盐的COO₄^-、硫氰桎卤的SCN^-Gn I^-竞争转运机制，因此能抑制甲状腺的聚碘作用。摘除垂体可降低聚碘能力，而给予TSH则促进聚碘。用同位素（Na¹³¹I）示踪法观察甲状腺对放射性碘的摄取，在正常情况下有20%-30%的碘被甲状腺摄取，临床常用摄取放射性碘的能力来检查与判断甲状腺的功能状态。

　　（二）I^-的活化

　　摄入腺泡上皮细胞的I^-，在过氧化酶的作用下被活化，活化的部位在腺泡上皮细胞项端质膜微绒毛与腺泡腔交界处（图11-9）。活化过程的本质，尚未确定，可能是由I^-变成I₂或I⁰。或是与过氧化酶形成某种复合物。

图11-9 甲状腺激素合成及代谢示意图

TPO：过氧化酶 TG：甲状球蛋白

　　I^-的活化是碘得以取代酪氨酸残基上氢原子的先决条件。如先天缺乏过剩，I^-不以活化，将使甲状腺激素有合成发生障碍。

　　（三）酷氨酸碘化与甲状腺激素的合成

　　在腺泡上皮细胞粗面内质网的核糖体上，可形成一种由四个肽链组成的大分子糖蛋白，即甲状腺球蛋白（thyroglobulin,TG），其分子量为670000，有3%的酪氨酸残基。碘化过程就是发生在甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上，10%的酪氨酸残基可被碘化。放射自显影实验证明，注入放射性碘几分钟后，即可在甲状腺腺泡上皮细胞微绒毛与腺泡腔壁的上皮细胞残部，即能碘化甲状腺球蛋白，说明碘化过程发生在甲状腺腺泡上皮细胞微绒毛与腺泡交界处。

　　甲状腺球蛋白酪氨酸残基上的氢原子可被碘原子取代或碘化，首先生成一碘酪氨酸残基（MIT）和二碘酪氨残基（DIT），然后两个分子的DIT耦联生成四碘甲腺原氨酸（T₄）；一个分子的MIT与一个分子的DIT发生耦联，形成三碘甲腺原氨酸（T₃），还能合成极少量的rT₃（图11-9）

　　上述酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的耦联作用，都是在甲状腺球蛋白的分子上进行的，所在甲状腺球蛋白的分子上既含有酪氨酸、碘化酪氨酸，也常含有MIT、DIT和T₄及T₃。在一个甲状腺球蛋白分子上，T₄与T₃之比为20：1，这种比值常受碘含量的影响，当甲状腺内碘化活动增强时，DIT增多，T₄含量也相应增加，在缺碘时，MIT增多，则T₃含量明显增加。

　　甲状腺过氧化酶是由腺上皮细胞的核糖体生成的，它是一种含铁卟啉的蛋白质，分子量为60000-100000，在腺上皮顶缘的微绒毛处分布最多。实验证明，甲状腺过氧化酶的活性受TSH的调控，大鼠摘除垂体48h后，甲状腺过氧化酶活性消失，注入TSH后此酶活性再现。甲状腺过氧化酶的作用是促进碘活化、酪氨酸残基碘化及碘化酪氨酸的耦联等，所以，甲状腺过氧化酶晨甲状腺激素的合成过程中起关键作用，抑制此酶活性的药物，如硫尿嘧啶，便可抑制甲状腺激素的合成，可用于治疗甲状腺功能亢进。

　　（四）甲状腺激素有贮存、释放、运输与代谢

　　1．贮存 在甲状腺球蛋白上形成的甲状腺激素，在腺泡腔内以胶质的形式贮存。甲状腺激素有贮存有两个特点：一是贮存于细胞外（腺泡腔内）；二是贮存的量很大，可供机体利用50-120天之久，在激素贮存的量上居首位，所以应用抗甲状腺药物时，用药时间需要较长才能奏效。

　　2．释放 当甲状腺受到TSH刺激后，腺泡细胞顶端即活跃起来，伸出伪足，将含有T₄、T₃及其他多种碘化酪酸残基的甲状腺球蛋白胶质小滴，通过吞饮作用，吞入腺细胞内（图11-9）。吞入的甲状腺球蛋白随即与溶酶体融合而形成吞噬体，并在溶酶体蛋白水解酶的作用下，将T₄、T₃以及MIT和DIT水解下来。甲状腺球蛋白分子较大，一般不易进入血液循环，而MIT和DIT的分子虽然较小，但很快受脱碘酶的作用而脱碘，脱下来的碘大部分贮存在甲状腺内，供重新利用合成激素，另一小部分从腺泡上皮细胞释出，进入血液。T₄和T₃对腺泡上皮细胞内的脱碘不敏感，可迅速进入血液。此外，尚有微量的rT₃、MIT和DIT也可从甲状腺释放，进入血中。已经脱掉T₄、T₃、MIT和DIT的甲状腺球蛋白，则被溶酶体中的蛋白水解酶所水解。

　　由于甲状腺球蛋白分子上的T₄数量远远超过T₃，因此甲状腺分泌的激素主要是T₄，约占总量的90%以上，T₃的分泌量较少，但T₃的生物活性比T₄约大5倍

　　3．运输 T₄与T₃释放入血之后，以两种形式在血液中运输，一种是与血浆蛋白结合，另一种则呈游离状态，两者之间可互相转化，维持动态平衡。游离的甲状腺激素在血液中含量甚少，然而正是这些游离的激素才能进入细胞发挥作用，结合型的甲状腺激素是没有生物活性的。能与甲状腺激素结合的血浆蛋白有三种：甲状腺素结合球蛋白（thyroxine-binding globulin,TBG）、甲状腺素结合前白蛋白(thyroxine-binding prealbumin,TBPA)与白蛋白。它们可与T₄和T₃发生不同程度的结合。血液中T₄有99.8%是与蛋白质结合，其余10%与白蛋白结合。血中T₄与TBG的结合受TBG含量与T₄含量变化的影响，TBG在血浆听浓度为10mg/L，可以结合T₄100-260μg。T₃与各种蛋白的亲和力小得多，主要与TBG结合，但也只有T₄结合量的3%。所以，T₃主要以游离形式存在。正常成年人血清T₄浓度为51-142nmol/L，T₃浓度为1.2-3.4nmol/L。

　　4．代谢 血浆T₄半衰期为7天，半衰期为1.5天，20%的T₄与T₃在肝内降解，也葡萄糖醛酸或硫酸结合后，经胆汁排入小肠，在小肠内重吸收极少，绝大部分被小肠液进一步分解，随粪排出。其余80%的T₄在外周组织脱碘酶（5’-脱碘酶或5-脱碘酶）的作用下，产生T₃（占45%）与rT₃(占55%)。T₄脱碘变成T₃是T₃的主要来源，血液中的T₃有75%来自T₄，其余来自甲状腺；rT₃仅有少量由甲状腺分泌，绝大部分是在组织内由T₄脱碘而来。由于T₃的作用比T₄大5倍，所以脱碘酶的活性将影响T₄在组织内发挥作用，如T₄浓度减少可使T₄转化为T₃增加，而使rT₃减少。另外妊娠、饥饿、应激、代谢紊乱、肝疾病、肾功能衰竭等均会使T₄转化为rT₃增多。T₃或rT₃可再经脱碘变成二碘、一碘以及不含碘的甲状腺氨酸。另外，还有少量的T₄与T₃在肝和肾组织脱氨基和羧基，分别形成四碘甲状腺醋酸与在三碘甲状腺醋酸，并随尿排出体外。

　　二、甲状腺激素的生物学作用

　　T₄与T₃都具有生理作用。由于T₄在外周组织中可转化为T₃，而且T₃的活性较大，曾使人认为T₄可能是T₃激素原，T₄只有通过T₃才有作用。目前认为，T₄不仅可作为T₃的激素原，而且其本身也具有激素作用，约占全部甲状腺激素作用的35%左右。临床观察发现，部分甲状腺功能低下患者的血中T₃浓度强；另外，实验证明，在甲状腺激素作用的细胞核受体上，既存在T₃结合位点，也有T₄结合位点，T₃或T₄与其结合位点的亲和力是不同的，T₃比T₄高10倍。这些资料提示，T₄本身也具有激素作用。

　　甲状腺激素的主要作用是促进物质与能量代谢，促进生长和发育过程。机体未完全分化与已分化的组织，对甲状腺激素的反应可以不同，而成年后，不同的组织对甲状腺的敏感性也有差别。甲状腺激素除了与核受体结合，影响转录过程外，在核糖体、线粒体、以及细胞膜上也发现了它的结合位点，可能对转录后的过程、线粒体的生物氧化作用以及膜的转运功能均有影响，所以，甲状腺激素的作用机制十分复杂。

　　（一）对代谢的影响

　　1．产热效应 甲状腺激素可提高绝大多数组织有耗氧率，增加产热量。有人估计，1mgT₄可使组织产热增加，提高基础代谢率28%。给动物注射甲状腺激素后，需要经过一段较长时间的潜伏期才能出现生热作用。T₄为24-48h，而T₃为18-36h，T₃的生热作用比T₄强3-5倍，但持续时间较短。给动物注射T₄或T₃后，取出各种组织进入离体实验表明，心、肝、骨骼肌和肾等组织耗氧率明显增加，但另一些组织，如脑、肺、性腺、脾、淋巴结和皮肤等组织的耗氧率则不受影响。在胚胎期胎儿大脑组织可受甲状腺激素的作用而增加耗氧率，但出生后，大脑组织就失去了这种反应能力。