第二节　常用的抗肿瘤药物

　　一、影响核酸生物合成的药物

　　又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用，从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物，主要作用于S期。

　　5-氟尿嘧啶

　　5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）,是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是抗嘧啶药。

　　【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）而抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。另外，5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）后，也能掺入RNa 中干扰蛋白质合成，故对其他各期细胞也有作用。

　　【体内过程】口服吸收不规则。常静脉给药。分布于全身体液，肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活，变为CO₂和尿素分别由肺和尿排出。

　　【不良反应】主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。

　　【临床应用】对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。

图49-4 几种药物阻断DNA合成的作用环节

MTX=甲氨蝶呤；6-MP=6-颈嘌呤；5-FU=5-氟尿嘧啶；
HU=羟基脲；6-TG=6-硫鸟嘌呤；Ara-C=阿糖胞苷

　　6-颈基嘌呤

　　6-颈嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）是腺嘌呤6位上的-NH₂被-SH所取代的衍生物，为抗嘌呤药。

　　【药理作用】在体内先经酶催化变成硫代肌苷酸，它阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成，对S期细胞及他期细胞有效。肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。

　　【体内过程】口服吸收良好。分布到各组织，部分在肝内经黄嘌呤氧化酶催化为无效的硫尿酸（6-thiouric acid）与原形物一起由尿排泄。静脉注射的t_1/2约为90分钟。抗痛风药别嘌醇可干扰6-MP变为硫尿酸，故能增强6-MP的抗肿瘤作用及毒性，合用时应注意减量。

　　【不良反应】多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。

　　【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌有一定疗效。

　　甲氨蝶呤

　　甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，（amethopterin）,化学结构与叶酸相似，是抗叶酸药。

　　【药理作用】甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使5，10-甲撑四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成（图49-4）；MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因为嘌呤环上的第2和第8碳原子是由FH₄携带的一碳基团（如-CHO-，=C-）所供给，故能干扰RNA和蛋白质的合成。

　　【体内过程】口服吸收良好。1小时内血中浓度达峰值，3～7小时后已不能测到。与血浆蛋白质结合率为50%；t_1/2约2小时。由尿中排出的原形约50%；少量通过胆道从粪排出。MTX不易透过血脑屏障。

　　【不良反应】较多。可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血甚至死亡。骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下降。也有脱发、皮炎等。孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。

　　【临床应用】用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。甲酰四氢叶酸能拮抗MTx 治疗中的毒性反应，现主张先用很大剂量MTX（3～5～25g/m²），以后再用甲酰四氢叶酸作为救援剂，以保护骨髓正常细胞，对成骨肉瘤等有良效。

　　近年发现癌细胞可对MTX产生耐药性，主要是基因扩增产生更多二氢叶酸还原酶所致，也与MTX进入细胞减少等有关。

　　阿糖胞苷

　　【药理作用】阿糖胞苷（cytarabine,AraC）在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感，属周期特异性药物。

　　【体内过程】因不稳定，口服易破坏。静脉注射（5～10mg/kg）20分钟后多数患者血中已测不到。主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷，迅速由尿排出。

　　【不良反应】对骨髓的抑制可引起白细胞及血小板减少。久用后胃肠道反应明显。对肝功能有一定影响，出现转氨酶升高。

　　【临床应用】治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。对实体瘤单独应用疗效不满意。

　　羟基脲

　　H₂N-CO-NHOH

　　【药理作用】羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU）能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性地作用于S期细胞。口服吸收很快，1小时血药浓度达峰值，6小时消失。能透过红细胞膜和血脑屏障。主要由肾排泄。

　　【不良反应】主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可致畸胎，孕妇忌用，肾功能不良者慎用。

　　【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于急性变者。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G₁期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。

表49-1 其他常用抗代谢药

　　二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物

　　（一）烷化剂

　　烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡（图49-5）。

图49－5　氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图
氮芥为一双（氯乙）胺化合物（R＝CH₃）
（1）经释放Cl、分子间环化，形成不隐定的乙撑亚胺离子（叔胺）
（2）后，即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓（caubonium）离子
（3）随即与DNA－鸟嘌呤（4）的N－7反应生成7－烷鸟嘌泠（5）N－7则可再转
变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化（6）再产生一个碳鎓离子
（7）与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结（8）

　　氮 芥

　　氮芥（chlorethamine,nitrogen mustard,mechlorethamine,HN₂）是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区域动脉内给药或半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。

　　环磷酰胺

　　环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物（见图49-6）。

图49-6　环磷酰胺的体内代谢

　　【药理作用】环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard）,才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。

　　【体内过程】口服吸收良好，1小时后血中药物达峰浓度，17%～31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射6～8mg/kg后，血浆t_1/2约为6.5小时。在肝及肝癌组织中分布较多。

　　【不良反应】环磷酰胺可口服或注射；呕吐、恶心反应较轻，静脉注射大剂量时仍多见；脱发发生率较其他烷化剂为高约30%～60%，多发生于服药3～4周后；抑制骨髓，对粒细胞的影响更明显；对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿；偶可影响肝功能，导致黄疸；还致凝血酶原减少；久用可致闭经或精子减少。

　　噻替派