第二十三章　抗慢性心功能不全药

　　慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF），是一种多原因多表现的“超负荷心肌病”。在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要。心功能受几种生理因素的影响，如心收缩性，心率、前、后负荷及心肌氧耗量等。CHF时收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。

　　近年发现CHF时既有心调节机制的变化，也有心β-肾上腺素受体信息转导系统的变化。

　　1．交感神经系统激活 这是CHF发病过程中早期的代偿机制，是一种快速调节。患者交感神经活性增高，血中去甲肾上腺素浓度升高，从而使心肌收缩性增高，心率加快，血管收缩以维持血压，这都起到代偿作用。久后心肌氧耗量增加，后负荷增加，心工作加重，反使病情恶化，形成恶性循环。

　　2．肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活这一系统对循环的调节较为缓慢。症状明显的患者血浆肾素活性升高，血中血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）含量升高。RAAS的激活将强烈收缩血管，久之也将造成恶性循环。醛固酮增多促进水肿，ATⅡ还能促进去甲肾上腺素的释放，加重发病过程。

　　3．精氨酸加压素分泌增加轻症患者血中精氨酸加压素浓度已有升高，能促使外周血管收缩，既有利地维持血压，又不利地恶化病情，可能参与了CHF晚期的发病过程。

　　4．其他内源性调节的变化 心房排钠因子（ANF）有排钠利尿、扩张血管、拮抗RAAS活性等作用。轻度、重度患者血中ANF含量增多，可能有缓解病情的功效。前列腺素E₂、I₂也是重要的内源性血管扩张物质，在CHF患者血中其浓度增高，也起到缓解发病过程的作用。内皮依赖性松弛因子（EDRF），即一氧化氮（NO），能明显扩张血管。实验性心衰犬体内EDRF减少。内皮素在CHF患者体内含量增多，可能参与血管收缩过程，但二者确切的发病学意义，尚待研究。

　　5．心细胞β₁-受体的密度下降。CHF患者心肌细胞的β₁-受体由占心肌肾上腺素受体的70%～80%降为50%，即β₁-受体下调，这是受体长期与较高浓度去甲肾上腺素相接触的结果，也是使心免受过量Ca²⁺负荷之害的一种保护机制。CHF时β₁-受体与G蛋白脱偶联，兴奋性Gs量减少，抑制性G_i量增多，同时腺苷酸环化酶活性下降，细胞内cAMP含量减少，但G蛋白和腺苷酸环化酶的变化是原发还是继发也待研究。

　　从上述多种调节机制和β₁-受体信息转导系统的变化来看，现较重视CHF发病中的神经内分泌因素。治疗上除用正性肌力药加强收缩性，用扩管药及利尿药降低前、后负荷外，现也注意用血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）以纠正RAAS的激活，取得较好的治疗效果。

　　本章将分别介绍强心甙，非甙类正性肌力作用药，血管舒张药及ACEI在CHF中的应用，利尿药则详见第二十七章。

第一节　强心甙

　　强心甙（cardiac glycosides）是一类有强心作用的甙类化合物，它能选择性地作用于心肌。临床上用于治疗CHF及某些心律失常。

　　【来源及化学】强心甙来源于植物如紫花洋地黄和毛花洋地黄，所以又称洋地黄类（digitalis）药物。常用的有地高辛（digoxin）和洋地黄毒甙（digitoxin）。

　　强心甙由糖和甙元结合而成。甙元由甾核与不饱和内酯环构成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黄毒糖等。甾核上C_3、C₁₄、C₁₇位都有重要取代基。C₃位β构型的羟基是甾核与糖相结合的位点，脱糖后此羟基转为α构型，甙元即失去作用；C₁₄必有一个β构型羟基，缺此则甙元失效；C₁₇联结β构型的不饱和内酯环，此环若是饱和或被打开，就会减弱或取消甙元作用。

　　强心甙加强心肌收缩性的作用来自甙元，糖则能增强甙元的水溶性，延长其作用，一般以三糖甙作用最强。

　　【药理作用】

　　1．正性肌力作用（positive inotropic action）即加强心肌收缩性，这是选择性对心肌细胞的作用，可见于离体乳头状肌及体外培养细胞的实验中，这一作用是剂量依赖性的，对心房和心室，对正常心和已衰心都有效。

　　正性肌力作用表现为心肌收缩最高张力和最大缩短速率的提高，使心肌收缩有力而敏捷。这样，在前后负荷不变的条件下，心每搏作功增加，搏出量增加。

　　从心动周期中左心室压力与容积的关系看，也能证实这一作用，衰竭心的压力容积环明显右移上移，说明其收缩末和舒张末容积都增大，等容收缩时压力发展较慢，搏出量减少。给予强心甙后则见压力积环左移下移，舒张期压力与容积都下降，搏出量增加。

　　强心甙对正常人和CHF患者心都有正性肌力作用，但它只增加患者心的搏出量而不增加正常心的搏出量。因为强心甙对正常人还有收缩血管提高外周阻力的作用，由此限制了心搏出量的增加。然而在CHF患者中，通过反射作用，强心甙已降低了交感神经活性，因而这一收缩血管作用难以发挥，使搏出量得以增加。

　　强心甙对心肌氧耗量的影响也随心功能状态而异。对正常心因加强收缩性而增加氧耗量，对CHF患者，因心脏原已肥厚，室壁张力也已提高，需有较多氧耗以维持较高的室壁张力。强心甙的正性肌力作用能使心体积缩小，室壁张力下降，乃使这部分氧耗降低，降低部分常超过收缩性增加所致的氧耗增加部分，因此总的氧耗有所降低。

　　2．负性频率作用（negative chronotropic action）即减慢窦性频率，对CHF而窦律较快者尤为明显。这一作用由强心甙增强迷走神经传出冲动所引起，也有交感神经活性反射性降低的因素参与。这主要是增敏窦弓压力感受器的结果。因CHF时感受器细胞Na⁺-K⁺ -ATP酶活性增高，使胞内多K⁺，呈超极化，细胞敏感性降低，窦弓反射失灵，乃使交感神经及RAAS功能提高。强心甙直接抑制感受器Na⁺-K⁺ -ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性，并降低交感神经活性。

　　减慢窦性频率对CHF患者是有利的，它使心有较好休息、获得较多的冠状动脉血液供应，又使静脉回心血量更充分而能搏出更多血液。但减慢窦性频率并非强心甙取得疗效的必要条件，临床上常在心率减慢之前或心率并不减慢的情况下，见到强心甙的治疗效果，如水肿减轻及呼吸急促的缓解等。

图23-1 哇巴因对猫心乳头肌的正性肌力作用

图23-2 强心甙对压力容积环的影响
N 正常心；F衰心；D给强心甙后；
1 舒张期； 2心房收缩；3等容收缩；
4 射血时；5等容舒张

　　3．对电生理特性的影响这些影响比较复杂，它有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分，还随剂量高低、不同心组织及病变情况而有不同，兹将其主要电生理作用的总效应列表如下：

表23-1 强心甙对心肌的电生理作用

　　治疗量强心甙加强迷走神经活性而降低窦房结自律性，因迷走神经加速K⁺外流，能增加最大舒张电位（负值更大），与阈电位距离加大，从而降低自律性。与此相反，强心甙能提高浦肯野纤维的自律性，在此迷走神经影响很小，强心甙直接抑制Na⁺-K⁺ -ARP酶的作用发挥主要影响，结果是细胞内失K⁺，最大舒张电位减弱（负值减少），与阈电位距离缩短，从而提高自律性。

　　强心甙减慢房室结传导性是加强迷走神经活性减慢Ca²⁺内流的结果，慢反应电活动的房室结的除极是Ca²⁺内流所介导的。

　　强心甙缩短心房不应期也由迷走神经促K⁺外流所介导。缩短浦肯野纤维有效不应期是抑制Na⁺-K⁺-ATP酶，使细胞内失K⁺，最大舒张电位减弱，除极发生在较小膜电位的结果。

　　4．对心电图的影响 治疗量强心甙最早引起T波变化，其幅度减小，波形压低甚至倒置，S-T段降低呈鱼钩状，随后还见P-R间期延长，反映房室传导减慢，Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室肌ERP和APD缩短。P-P间期延长则是窦性频率减慢的反映。

　　中毒量强心甙会引起各种心律失常，心电图也会出现相应变化。

　　5．对其他系统的作用①对血管：强心甙能使动脉压升高，外周阻力上升，此作用与交感神经、肾上腺及输出量的变化无关，说明是直接收缩血管平滑肌所致。已证明强心甙能收缩下肢、肠系膜血管及冠状血管等。正常人用药后血管阻力升高约23%，局部组织血流减少。CHF患者用药后，因交感神经活性降低，其影响超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降，心输出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。②对肾：CHF患者用强心甙后利尿明显，是正性肌力作用使肾血流增加所继发的。对正常人或非心性水肿患者也有轻度利尿作用，是抑制肾小管细胞Na⁺-K⁺ -ATP酶，减少肾小管对Na⁺的再呼吸的结果。③对神经系统：中毒量可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐。严重中毒时还引起中枢神经兴奋症状，如行为失常、精神失常、谵安甚至惊厥。中毒量强心甙还明显增强交感神经的活性，有中枢和外周两方面影响。这也参与了中毒量所致的心律失常的发病过程。

　　【正性肌力作用机制】三方面因素决定着心肌收缩过程，它们是收缩蛋白及其调节蛋白；物质化谢与能量供应；兴奋-收缩偶联的关键物质Ca²⁺。已证明强心甙对前二方面并无直接影响，却能增加兴奋时心肌细胞内Ca²⁺量，并认为这是强心甙正性肌力作用的基本机制。

　　从原发作用部位的亚细胞或分子结构看，强心甙只与细胞膜上Na⁺-K⁺-ATP酶相结合并抑制之。已认为Na⁺-K+-ATP酶就是强心甙的受体，它是一个二聚体，由α和β亚单位组成。α亚单位是催化亚单位，贯穿膜内外两侧，分子量112000D，约含1021个氨基酸残基。β亚单位是一糖蛋白，分子量约35 000D，可能与α亚单位的稳定性有关。

　　现知α亚单位有8个疏水性跨膜α-螺旋段，H₁～H₈，分属于N端和C端1/3，所余中央1/3则折叠成巨大的胞溶部结构域，其中包含ATP结合水解部位501位赖氨酸，ATP水解成的磷酸则结合于369位天冬氨酸。