第三节　常用抗心律失常药

　　一、Ⅰ类药——钠通道阻滞药

　　（一）ⅠA类药物

　　它们能适度减少除极时Na⁺内流，降低0相上升最大速率，降低动作电位振幅，减慢传导速度。也能减少异位起搏细胞4相Na⁺内流而降低自律性。也延长钠通道失活后恢复开放所需的时间，即延长ERP及APD，且以延长ERP为显。这类药还能不同程度地抑制K⁺和Ca²⁺通道。

奎尼丁

　　奎尼丁（quinidine）是茜草科植物金鸡钠（Cinchona ledgeriana）树皮所含的一种生物碱，是奎宁的右旋体，它对心脏的作用比奎宁强5～10倍。金鸡钠制剂用于治疟，历史已久，1918年又发现一疟疾患者兼患的心房颤动也被治愈。以后的研究证明金鸡钠生物碱确有抗心律失常的作用，其中以奎尼丁为最强。

　　【药理作用】基本作用是与钠通道蛋白质相结合而阻滞之，适度抑制Na⁺内流，除这种对钠通道的直接作用外，奎尼丁还通过植物神经而发挥间接作用。

　　1．降低自律性治疗浓度奎尼丁能降低浦肯野纤维的自律性，对正常窦房结则影响微弱。对病窦综合征者则明显降其自律性。在植物神经完整无损的条件下，通过间接作用可使窦率增加。

　　2．减慢传导速度 奎尼丁能降低心房、心室、浦肯野纤维等的0相上升最大速率和膜反应性，因而减慢传导速度。这种作用可使病理情况下的单向传导阻滞变为双向阻滞，从而取消折返。

　　3．延长不应期 奎尼丁延长心房、心室、浦肯野纤维的ERP和APD（图22-5）。延长APD是其减慢减少K⁺外流所致，在心电图上表现为Q-T间期延长；ERP的延长更为明显，因而可以取消折返。此外，在心脏局部病变时，常因某些浦肯野纤维末梢部位ERP缩短，造成邻近细胞复极不均一而形成折返，此时奎尼丁使这些末梢部位ERP延长而趋向均一化，从而减少折返的形成。

图22－5　奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及

ERP、APD影响的模式图

──为正常情况

……给奎尼丁后情况

　　4．对植物神经的影响动物实验见奎尼丁有明显的抗胆碱作用，阻抑迷走神经的效应。同时，奎尼丁还有阻断肾上腺素α受体的作用使血管舒张，血压下降而反射性兴奋交感神经。这两种作用相合，乃使窦性频率增加。

　　【体内过程】口服后吸收良好，经2小时可达血浆峰浓度。生物利用度为72%～87%。治疗血药浓度为3～6μg/ml，超过6～8μg/ml即为中毒浓度。在血浆中约有80%～90%与蛋白相结合，心肌中浓度可达血浆浓度的10倍。表现分布容积为2～4L/kg。在肝中代谢成羟化物，仍有一定活性，终经肾排泄。原形排泄约10%～20%，尿pH自7增至8，肾脏排泄下降50%，但因尿中原形者少，故尿碱化不会影响血药浓度。

　　【临床应用】奎尼丁是广谱抗心律失常药，适用于治疗房性、室性及房室结性心律失常。对心房纤颤及心房扑动，目前虽多采用电转律术，但奎尼丁仍有应用价值，转律前合用强心甙和奎尼丁可以减慢心室频率，转律后用奎尼丁维持窦性节律。预激综合征时，用奎尼丁可以中止室性心动过速或用以抑制反复发作的室性心动过速。

　　【不良反应】奎尼丁应用过程中约有1/3病员出现各种不良反应，使其应用受到限制。常见的有胃肠道反应，多见于用药早期，久用后，有耳鸣失听等金鸡纳反应及药热、血小板减少等过敏反应。

　　心脏毒性较为严重，治疗浓度可致心室内传导减慢（Q-Tc延长），延长超过50%表明是中毒症状，必须减量。高浓度可致窦房阻滞，房室阻滞，室性心动过速等，后者是传导阻滞而浦肯野纤维出现异常自律性所致。

　　奎尼丁治疗心房纤颤或心房扑动时，应先用强心甙抑制房室传导，否则可引起心室频率加快，因奎尼丁可使房性冲动减少而加强，反而容易通过房室结而下传至心室。

　　奎尼丁晕厥或猝死是偶见而严重的毒性反应。发作时患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止，出现阵发性室上性心动过速，甚至心室颤动而死。认为这是过量时心室内弥漫性传导障碍及Q-Tc过度延长所致。也有治疗量对个别敏感者及过长Q-T综合征者所引起的尖端扭转型心律失常（室颤前室性心动过速torsades de pointes）。后者是一种早后除极，发生机制可能与APD延长及复极的不均一有关。发作时宜立即进行人工呼吸，胸外心脏挤压，电除颤等抢救措施。药物抢救可用异丙肾上腺素及乳酸钠，后者提高血液pH值，能促K⁺进入细胞内，降低血钾浓度，减少K⁺对心肌的不利影响。同时，血液偏于碱性可增加奎尼丁与血浆蛋白的结合而减少游离奎尼丁的浓度，从而减低毒性。

　　【药物相互作用】药物代谢酶诱导剂苯巴比妥能减弱奎尼丁的作用。奎尼丁有α受体阻断作用，与其他血管舒张药有相加作用。合用硝酸甘油应注意诱发严重体位性低血压。

普鲁卡因胺

　　普鲁卡因胺（procainamide）

　　【药理作用】普鲁卡因胺对心肌的直接作用与奎尼丁相似而较弱，能降低浦肯野纤维自律性，减慢传导速度，延长APD、ERP。它仅有微弱的抗担碱作用，不阻断α受体。

　　【体内过程】口服易吸收，生物利用度80%，血浆蛋白结合率约20%。在肝中约一半被代谢成仍具活性的N-乙酰普鲁卡因胺，约30%～60%以原形经肾排泄。

　　【临床应用】适应证与奎尼丁相同，常用于室性早搏、阵发性室性心动过速。静脉注射可抢救危急病例。长期口服不良反应多，现已少用。

　　【不良反应】长期应用可出现胃肠道反应，皮疹、药热、粒细胞减少等。大量可致窦性停搏，房室阻滞。久用数月或一年，有10%～20%患者出现红斑性狼疮样综合征，其发生与肝中乙酰化反应的快慢有关，慢者容易发生。

丙吡胺

　　丙吡胺（disopyramide）的作用与奎尼丁相似。主要用于治疗室性早搏、室性心动过速，心房颤动和扑动。

　　主要不良反应是由较强的抗胆碱作用所引起，有口干、便秘、尿潴留、视觉障碍及中枢神经兴奋等。久用可引起急性心功能不全，宜慎用。禁用于青光眼及前列腺增生患者。

　　(二)ⅠB类药物

　　这类药物能轻度降低0相上升最大速率，略能减慢传导速度，在特定条件下且能促进传导；也能抑制4相Na⁺内流，降低自律性。由于它们还有促进K⁺外流的作用，因而缩短复极过程，且以缩短APD更较显著。

利多卡因

　　利多卡因（lidocaine）是局部麻醉药。现广用于静脉药治疗危及生命的室性心律失常。

　　【药理作用】利多卡因对心脏的直接作用是抑制Na⁺内流，促进K⁺外流，但仅对希-浦系统发生影响，对其他部位心组织及植物神经并无作用。

　　1．降低自律性 治疗浓度（2～5μg /ml）能降低浦肯野纤维的自律性，对窦房结没有影响，仅在其功能失常时才有抑制作用。由于4相除极速率下降而提高阈电位，又能减少复极的不均一性，故能提高致颤阈。

　　2.传导速度利多卡因对传导速度的影响比较复杂。治疗浓度对希-浦系统的传导速度没有影响，但在细胞外K⁺浓度较高时则能减慢传导。血液趋于酸性时将增强其减慢传导的作用。心肌缺血部位细胞外K⁺浓度升高而血液偏于酸性，所以利多卡因对之有明显的减慢传导作用，这可能是其防止急性心肌梗塞后心室纤颤的原因之一。对血K⁺降低或部分（牵张）除极者，则因促K⁺外流使浦肯野纤维超极化而加速传导速度。大量高浓度（10μg /ml）的利多卡因则明显抑制0相上升速率而减慢传导。

　　3．缩短不应期 利多卡因缩短浦肯野纤维及心室肌的APD、ERP，且缩短APD更为显著，故为相对延长ERP（图22-6）。这些作用是阻止2相小量Na⁺内流的结果。

图22-6 利多卡因对心室肌动作电位、单极电图（中）及

ERP、APD影响的模式图

——为正常情况

……为给利多卡因后情况

　　【体内过程】口服吸收良好，但肝首关消除明显，仅1/3量进入血液循环，且口服易致恶心呕吐，因此常静脉给药。血浆蛋白结合率约70%，在体内分布广泛，表现分布容积为1L/kg，心肌中浓度为血药浓度的3倍。在肝中经脱乙基化而代谢。仅10%以原形经肾排泄，t_1/2约2小时，作用时间较短，常用静脉滴注法。

　　【临床应用】利多卡因是一窄谱抗心律失常药，仅用于室性心律失常，特别适用于危急病例。治疗急性心肌梗塞及强心甙所致的室性早搏，室性心动过速及心室纤颤有效。也可用于心肌梗塞急性期以防止心室纤颤的发生。

　　【不良反应】较少也较轻微。主要是中枢神经系统症状，有嗜睡、眩晕，大剂量引起语言障碍、惊厥，甚至呼吸抑制，偶见窦性过缓、房室阻滞等心脏毒性。

苯妥英钠

　　苯妥英钠（phenytoin sodium）原为抗癫痫药。50年代初发现其有抗心律失常作用，1958年以其治疗耐奎尼丁的室性心动过速获得成功。

　　【药理作用】与利多卡因相似，也仅作用于希-浦系统。

　　1．降低自律性抑制浦表野纤维自律性，也能抑制强心甙中毒时迟后除极所引起的触发活动，大剂理才抑制窦房结自律性。

　　2．传导速度 作用也较复杂，随用药剂量、细胞外K⁺等因素而异。正常血K⁺时，小量苯妥英钠对传导速度无明显影响，大剂量则减慢之；低血K⁺时小量苯妥英钠能加快传导速度，当静息膜电位较小时（强心甙中毒、机械损伤之心肌），加快传导更为明显。

　　3．缩短不应期 此作用与利多卡因相似。

　　【体内过程和不良反应】参见第十五章抗癫痫药。

　　【临床应用】用于治疗室性心律失常，对强心甙中毒者更为有效，其特点是改善被强心甙所抑制的房室传导。对心肌梗塞、心脏手术、麻醉、电转律术、心导管术等所引发的室性心律失常也有效。

美西律

　　美西律（mexiletine）化学结构与利多卡因相似。对心肌电生理特性的影响也与利多卡因相似。可供口服，持效较久达6～8小时以上，用于治疗室性心律失常，特别对心肌梗塞急性期者有效。不良反应有恶心、呕吐，久用后可见神经症状，震颤、眩晕、共剂失调等。

妥卡尼

　　妥卡尼（tocainide）是利多卡因脱去二个乙基加一个甲基而成。作用及应用与利多卡因相似，然口服有效，也较持久。不良反应与美西律相似。