西奈山伊坎医学院的研究人员进行的一项新研究推翻了一个长期存在的假设，即关于mRNA疫苗如何产生免疫，揭示某些非免疫细胞有助于决定疫苗的有效性。该研究表明，肝脏中非免疫细胞（如肝细胞，肝窦内皮细胞）对mRNA的摄取和表达通过诱导调节性T细胞和抑制树突状细胞的活化，主动抑制免疫应答（抗原特异性CD8+ T细胞增殖减少，抗体滴度降低）。相反，骨骼肌的微环境通过促进炎性细胞因子（白细胞介素-12，干扰素-γ）和共刺激分子（CD80， CD86）的上调来促进免疫。在小鼠模型中，通过脂质纳米颗粒工程（例如，靶向配体改变嗜性）使mRNA递送从肝脏转向肌肉，可显著提高疫苗的免疫原性。这一发现对开发更强效的治疗性疫苗（如针对癌症或慢性感染）以及在耐受性优先的情况下削弱免疫应答（如自身免疫性疾病、器官移植、抗药物抗体）具有指导意义。
背景：mRNA疫苗的免疫机制
标准mRNA疫苗（COVID-19）
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mRNA被包裹在脂质纳米颗粒中（主要靶向肝脏，因为载脂蛋白E介导的肝细胞摄取；也可被其他器官吸收）。
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在肝细胞和库普弗细胞中表达抗原 → I类主要组织相容性复合体（CD8+ T细胞）和II类主要组织相容性复合体（CD4+ T细胞）的呈递。
新认知：肝脏的耐受原性环境
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肝脏通过表达程序性死亡配体1、白细胞介素-10、分泌转化生长因子-β，并诱导调节性T细胞来防止对食物抗原和共生细菌的过度免疫反应。
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因此，肝内抗原表达可能主动抑制而不是促进免疫。
关键发现
1. 组织嗜性工程
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通过改变脂质纳米颗粒的脂质组成（例如，掺入阳离子脂质或可电离脂质以靶向肌肉）或用去唾液酸糖蛋白受体配体（靶向肝细胞）修饰，产生肝靶向与肌肉靶向的mRNA脂质纳米颗粒。
2. 免疫原性读数（小鼠）
| 接种途径/脂质纳米颗粒趋向性 | 抗原特异性CD8+ T细胞（IFN-γ ELISpot） | 抗体滴度（抗原特异性IgG） | 记忆T细胞池 |
|---|---|---|---|
| 肌肉注射（肌肉趋向性脂质纳米颗粒） | 最高（参考值） | 最高（参考值） | 稳健 |
| 肌肉注射（标准脂质纳米颗粒；部分泄漏至肝脏） | 中等（约60-80%参考值） | 中等 | 中等 |
| 静脉注射（肝靶向脂质纳米颗粒） | 最低（约10-20%参考值） | 最低 | 较差 |
| 去除库普弗细胞（氯磷酸盐脂质体+静脉注射肝靶向脂质纳米颗粒） | 恢复（部分） | 恢复（部分） | 中等 |
3. 机制：肝脏中的调节性T细胞诱导
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在肝脏中表达的抗原导致Foxp3+调节性T细胞扩增（在脾脏和引流淋巴结中检测到）。
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在肌肉或肝靶向条件下使用抗CD25抗体（去plegia）去plegia调节性T细胞可恢复CD8+ T细胞的活性。
4. 人类相关性
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回顾性分析：在COVID-19疫苗接种试验中，基线肝功能（转氨酶）升高的个体（提示肝脏炎症/抗原呈递可能改变）对疫苗的抗体反应较低。
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对接种mRNA癌症疫苗的肝癌患者的活检样本分析：显示疫苗诱导的T细胞浸润与调节性T细胞标志物（Foxp3）共定位（表明耐受）。
转化意义
| 场景 | 最佳靶器官 | 理由 | 监管状态 |
|---|---|---|---|
| 预防性疫苗（传染病） | 肌肉（或淋巴结） | 需要强效、持久的免疫（CD8+ T细胞 + 抗体）。 | 获批（COVID-19） |
| 治疗性癌症疫苗 | 肌肉（或皮肤） | 克服肿瘤免疫耐受；促进抗肿瘤CD8+ T细胞应答。 | 临床试验阶段 |
| 免疫耐受（自身免疫性疾病，器官移植） | 肝脏 | 诱导抗原特异性调节性T细胞，抑制对自身抗原或同种异体移植物的反应。 | 临床前 |
| 抗药物抗体预防 (针对生物制剂) | 肝脏 | 共同递送治疗性蛋白（抗体）与编码该蛋白的mRNA可诱导对抗体恒定区的免疫耐受。 | 临床前 |
局限性与未来方向
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需要非人灵长类研究：小鼠和人类的肝免疫网络存在差异。应在非人灵长类动物中验证组织趋向性对免疫原性的影响。
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脂质纳米颗粒靶向策略：当前脂质纳米颗粒配方不能完全实现“仅肌肉”靶向。需要进行进一步优化以防止肝脏泄漏。
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安全考虑：持续高水平的系统性抗原表达（由于肝脏靶向）可能导致抗原耐受，这在某些情况下可能是必要的；但长期高表达也可能导致由于非特异性Treg激活而产生的脱靶免疫抑制。
关键信息速览
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 研究改变的传统观点 | mRNA疫苗“作用于”抗原呈递细胞（树突状细胞，巨噬细胞）以形成免疫。 |
| 新认识（关键细胞类型） | 非免疫细胞（肝细胞，肝窦内皮细胞，肌细胞）对抗原加工和T细胞结果具有显著影响。 |
| 肝脏与肌肉环境比较 | 肝脏：免疫抑制（通过程序性死亡配体1，白细胞介素-10，转化生长因子-β，调节性T细胞诱导）；肌肉：免疫许可（白细胞介素-12， CD80/86）。 |
| 对mRNA疫苗设计的影响 | 避免肝脏靶向（除非需要耐受性）；促进肌肉摄取以提高免疫原性。 |
| 潜在的新应用 | 为自身免疫性疾病、移植设计耐受性疫苗；为癌症设计更强效的治疗性疫苗。 |
| 局限性 | 主要是小鼠数据；脂质纳米颗粒趋向性不完美；非人灵长类验证待补充。 |
关键概念：mRNA疫苗 | 脂质纳米颗粒 | 靶向递送 | 肝脏免疫耐受 | 调节性T细胞 | 肌肉免疫
相关领域：疫苗学 | 免疫治疗 | 药物递送 | 移植免疫
——本文基于西奈山伊坎医学院研究报道编译，为疫苗设计师、免疫学家及生物技术专家提供通过改变mRNA/脂质纳米颗粒器官靶向性来调节疫苗免疫原性的新思路。