CAR-T细胞疗法对B细胞白血病和淋巴瘤患者的治疗起到了显著作用。然而，不同的CAR设计以及治疗方案影响着患者的响应持久性。此外，患者接受相同CAR-T细胞后是否产生响应的决定因素仍不明确。

在瑞典，一项使用三代CAR-T细胞的I/IIa期试验正在进行。研究人员计划比较每位患者对治疗反应的肿瘤生物学和免疫学特征。CAR-T细胞疗法是这一患者群体治疗方案中的强大工具，但研究人员需要进行多因子机制的基础研究，从而为患者提供最佳选择。

这类研究对于将CAR-T疗法的成功扩展到CD19+ B细胞恶性肿瘤之外至关重要。本综述主要阐述了CAR-T疗法在治疗淋巴瘤中的障碍，并确定了发展下一代CAR-T疗法需要进一步研究的相关因素。

CAR-T细胞浸润障碍

众所周知，T细胞存在于大多数肿瘤中，且肿瘤浸润T细胞的数量与积极的总生存期相关。然而，研究T细胞在肿瘤中的定位时发现，大多数T细胞位于肿瘤间质中，只有少数细胞（甚至没有）能够浸润到实质。这受到多种因素的影响。例如，肿瘤病变处血管功能失调，可能不表达T细胞附着、滚动和穿出血管壁所必需的受体，包括ICAM-1、VCAM-1和P/E选择素；此外，也可能是T细胞缺乏与受体相对应的配体，如整合蛋白α4β1（VLA-4）、LFA-1、PSGL-1和CD43。

免疫抑制

免疫抑制是指肿瘤逃避抗肿瘤免疫反应的机制，也是免疫疗法最困难的障碍之一。肿瘤能够释放抑制性物质，如TGFβ和IL10，直接影响T细胞的增殖和细胞毒性作用。这些物质还可以抑制抗原呈递细胞，阻碍T细胞的激活。此外，TGFβ在驱动初始T细胞分化为调节性T细胞（Tregs）的过程中扮演关键角色；IL10能够促进M2型巨噬细胞的分化。Tregs随后会分泌更多的TGFβ、IL10以及其他抑制因子，如IL35和腺苷。除了产生IL10和TGFβ，M2型巨噬细胞还会产生趋化因子CCL22，吸引CCR4+ Tregs。此外，它们会表达PDL1，抑制激活的PD1+ T细胞。

提高CAR-T细胞疗法疗效的方法

如果不接受预处理治疗，CAR-T细胞疗法的效果是有限的。预处理化疗通常用于帮助接受免疫治疗的患者减少Tregs和骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）。此外，化疗使淋巴细胞或骨髓细胞耗竭能够诱导骨髓细胞因子的产生，从而恢复免疫细胞数量，有利于激活抗肿瘤反应。最常用的方案是由美国国立卫生研究院（NIH）制定的，即在输注体外扩增的黑色素瘤特异性T细胞前使用氟达拉滨和环磷酰胺。

该方案在输注CAR-T细胞前也使用，但考虑到毒性问题，也需要参考其他方案。节拍式环磷酰胺被用于接受免疫治疗的患者，以控制抑制性免疫细胞。如果不影响抗肿瘤反应，这种辅助性化疗方案可能具有很大价值。

另一方面，其他免疫疗法也可以增强CAR-T细胞的能力。例如，靶向CTLA-4和PDL1/PD1通路的检查点抑制抗体能够防止CAR-T细胞在淋巴瘤病变中耗竭。另一个组合是溶瘤病毒与CAR-T细胞疗法。这是一个高效的组合，因为大多数病毒具有天然的免疫刺激性，且能够吸引T细胞到感染部位。溶瘤病毒使免疫刺激性蛋白表达在肿瘤区域，可能进一步增强CAR-T细胞的效力。

本文编译自《Human Gene Therapy》。