作为大脑中的固有免疫细胞，小胶质细胞直接接触兴奋性神经元并在多种条件下调节其活动；然而，直接的小胶质细胞-神经元功能相互作用的机制仍 largely unknown。2026年1月28日发表于 Cell Research 的一项研究中，南方医科大学的团队鉴定出新皮质中一类特殊的小胶质细胞群体，它们特异性地与兴奋性神经元的轴突起始段（AIS）相关联，能够调节神经元活动并参与视觉感知。研究发现，AIS相关小胶质细胞的短暂去极化（而非非AIS相关细胞）能显著促进相关兴奋性神经元的动作电位发放，这一机制依赖于小胶质细胞通过外向K⁺通道THIK-1释放K⁺。有趣的是，在体视觉刺激（移动光栅）可诱发小胶质细胞突起产生瞬时去极化，这一过程依赖毒蕈碱受体并通过THIK-1触发K⁺释放；同时，与AIS处有小胶质细胞相关联的神经元相比，邻近无关联的神经元在视觉刺激下表现出更弱的钙反应。破坏AIS-小胶质细胞相互作用会特异性干扰AIS相关神经元的钙反应，损害整个神经网络的协调活动，从而影响清醒小鼠的视觉辨别行为。该研究鉴定了AIS相关小胶质细胞作为一种新的神经-胶质功能互作形式，可能对高阶脑功能至关重要。
研究亮点速览
特殊小胶质细胞亚群：约21%的新皮质小胶质细胞与兴奋性神经元的AIS形成物理接触（AISa-MGs），具有独特的形态学和转录组学特征。
双向调控机制：AISa-MGs的短暂去极化通过THIK-1通道释放K⁺至AIS局部微环境，特异性促进相关神经元的动作电位发放。
感觉刺激诱发反应：视觉刺激（移动光栅）通过毒蕈碱受体-NALCN轴引发小胶质细胞突起的瞬时去极化，并依赖THIK-1恢复静息膜电位。
神经元选择性增强：与AISa-MGs相关联的神经元对视觉刺激表现出更强的钙反应，且这种增强依赖于THIK-1功能。
行为相关性：破坏AIS-小胶质细胞互作（基因敲除Itgb1）或抑制THIK-1功能，会损害整个神经网络的协调活动，并降低小鼠在视觉辨别任务中的表现。
高度局域化调控：AISa-MGs释放的K⁺被限制在AIS与胶质突起之间的狭窄胞外间隙内，实现对单个神经元兴奋性的单细胞分辨率精准调控。
背景：小胶质细胞-神经元互作的新维度
已知：
小胶质细胞作为中枢神经系统的固有免疫细胞，动态监测脑环境，调节神经发生、突触形成和神经元活动。
小胶质细胞可直接与兴奋性神经元的轴突终末、树突棘、胞体和郎飞结等部位相互作用。
神经元AIS是动作电位起始的关键部位，整合数千个突触输入，是调控神经元兴奋性的主要位点。
研究缺口：
尽管近期研究发现小胶质细胞可与神经元AIS形成物理接触，其生理功能 largely unknown。
AIS相关小胶质细胞是否能调节神经元活动并参与高阶感知功能？此前尚无报道。
本研究的核心发现：
AISa-MGs通过THIK-1依赖的K⁺释放，在单细胞水平上增强相关神经元的兴奋性。
感觉刺激可触发小胶质细胞突起的瞬时去极化，形成一种新的“感觉-胶质-神经元”信号轴。
该互作对维持神经网络协调活动和视觉辨别行为至关重要。
核心发现解析
1. AISa-MGs：一类特殊的小胶质细胞亚群
形态学特征：
约21.03%的小胶质细胞与AIS形成物理接触，其中约60.47%接触AIS起始部。
电子显微镜3D重建显示，小胶质细胞突起与AIS平行排列，胞外间隙极窄，存在可能的连接结构，提示形成紧密稳定的互作。
AISa-MGs（包括共接触胞体和AIS的“胞体&AIS”组和仅接触AIS的“AIS-only”组）与无AIS接触的对照组小胶质细胞相比，具有更少的分支和交叉点。
转录组特征：
四个小胶质细胞组（Ctrl、Soma-only、Soma&AIS、AIS-only）在RNA表达谱上存在显著差异。
AISa-MGs（Soma&AIS和AIS-only组）共享一批上调基因，富集于细胞-细胞粘附和信号传导功能。
ITGB1（整合素β1）在AISa-MG突起上高表达，可能介导与AIS的物理结合。
2. AISa-MG去极化特异性促进相关神经元AP发放
关键实验：
对脑片中AISa-MG注入短暂去极化电流（500 ms，10 pA），同时记录相关神经元。
结果：神经元AP发放频率显著增加，阈下电流值（rheobase）降低，但AP电压阈值不变。
对照：AISn-MG（无AIS接触）或Soma-only MG去极化，对神经元AP发放无影响。
光遗传验证：
在Cx3cr1-CreERT;Cheta-tdTomato小鼠中，470 nm光照诱导MG去极化，同样能促进相关神经元的AP发放。
排除其他机制：
未检测到MG与PN之间的化学或电突触连接。
sEPSC和sIPSC的幅度和频率均无变化，排除突触传递改变。
证明促进作用直接来源于AIS局部微环境的调节。
3. THIK-1介导的K⁺释放是关键效应机制
K⁺释放检测：
K⁺选择性微电极记录显示，MG去极化（光刺激或电流注射）使局部K⁺浓度升高约1.8-1.9 mM。
该升高被THIK-1抑制剂（TPA、C101248）或THIK-1条件性敲除完全阻断。
模拟K⁺释放效应：
在AIS附近局部施加1.5-2 mM K⁺，可模拟MG去极化对神经元AP发放的促进作用。
THIK-1敲除后，MG去极化不再促进AP发放，证实THIK-1是必要且充分的效应分子。
4. 视觉刺激通过毒蕈碱受体-NALCN轴诱发小胶质细胞去极化
在体钙成像：
清醒小鼠视觉皮层中，移动光栅刺激可诱发小胶质细胞突起产生瞬时钙升高（去极化标志）。
该反应依赖于毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR），而非离子型受体。
下游NALCN通道介导了去极化电流，而THIK-1则负责恢复静息膜电位。
功能意义：
视觉刺激诱发的MG去极化通过THIK-1释放K⁺，增强AIS相关神经元的反应。
与AISa-MG接触的神经元在视觉刺激下钙反应更强，而THIK-1敲除后这种增强消失。
5. 破坏AIS-小胶质细胞互作损害视觉辨别行为
基因敲除策略：
在小胶质细胞中条件性敲除Itgb1（整合素β1），导致AISa-MGs与AIS的接触减少约50%。
Itgb1敲除后，视觉刺激诱发的神经元钙反应同步性下降，网络协调活动受损。
行为学测试：
小鼠视觉辨别任务（Go/No-go）中，Itgb1敲除小鼠或THIK-1抑制小鼠的辨别准确率显著降低。
表明AIS-小胶质细胞互作对视觉感知行为至关重要。
结论与展望
本研究首次鉴定了一类与轴突起始段特异关联的小胶质细胞亚群（AISa-MGs），并揭示了它们通过THIK-1介导的K⁺释放，在单细胞水平上调控神经元兴奋性的新机制。该发现不仅拓展了我们对小胶质细胞-神经元互作的理解，也为神经精神疾病中神经元兴奋性失调的机制提供了新视角。未来研究可探索AISa-MGs在神经发育、学习记忆以及神经退行性疾病中的潜在作用。
参考文献：
Liu Y, et al. Axon initial segment-associated microglia: a new player in regulating neuronal activity and visual perception. Cell Research. 2026.