根据雷丁大学的一项新研究，口腔内壁中的干细胞可能有助于使最具侵袭性的脑癌更容易治疗。这些干细胞释放的蛋白质混合物能够破坏胶质母细胞瘤的防御屏障，增强化疗和放疗的杀伤效果。这一发现为利用易于获取的自体干细胞作为胶质母细胞瘤辅助治疗载体提供了全新的思路。
胶质母细胞瘤是成人中最常见且最具侵袭性的原发性恶性脑肿瘤，其中位生存期仅为15个月左右。其治疗难度主要源于两大特征：一是肿瘤的高度异质性使得单一靶点药物难以奏效；二是血脑屏障和肿瘤微环境中的多种防御机制限制了药物的有效递送。传统的化疗药物（如替莫唑胺）虽然能够穿过血脑屏障，但胶质母细胞瘤细胞常通过高表达O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）等DNA修复酶而产生耐药性。
口腔干细胞：易于获取的“药物工厂”
雷丁大学研究团队聚焦于口腔黏膜干细胞——这类细胞可以从口腔内壁（颊黏膜）的小活检组织中轻松获取，无需侵入性手术。它们在体外培养中具有快速增殖能力，且来源于自体（无免疫排斥风险）。更重要的是，这些细胞具有天然的趋向性——当被植入或注射到体内时，它们会自发地向炎症部位、创伤区域以及肿瘤迁移。
研究团队发现，口腔黏膜干细胞能够分泌多种生物活性蛋白，包括：
- 基质金属蛋白酶：能够降解细胞外基质，削弱肿瘤的物理屏障。
- 抗血管生成因子：抑制肿瘤新生血管的形成，切断其营养供应。
- 免疫调节因子：改变肿瘤微环境中的免疫细胞组成，使其从免疫抑制状态转向免疫活性状态。
核心发现：破坏胶质母细胞瘤的防御
在胶质母细胞瘤的临床前模型中，研究团队测试了口腔黏膜干细胞的作用：
1. 削弱耐药机制
条件培养基（含有干细胞分泌蛋白的溶液）处理胶质母细胞瘤细胞后，这些细胞的MGMT表达水平显著下降。MGMT是一种DNA修复蛋白，它能够修复替莫唑胺造成的DNA损伤，是胶质母细胞瘤对烷化剂化疗药物产生耐药的主要机制。通过抑制MGMT，干细胞分泌蛋白使胶质母细胞瘤细胞重新对替莫唑胺变得敏感。
2. 增强化疗和放疗的杀伤效果
在联合治疗实验中：
- 化疗联合：替莫唑胺单独处理可杀死约40-50%的胶质母细胞瘤细胞；加入干细胞条件培养基后，杀伤率提升至70-80%。
- 放疗联合：放射治疗单独处理（5 Gy）可杀死约30-40%的细胞；联合干细胞条件培养基后，杀伤率提升至60-70%。
3. 破坏肿瘤微环境
在三维胶质母细胞瘤球体模型（更接近体内实体瘤的模型）中，干细胞分泌蛋白显著抑制了球体的生长，并诱导其内部出现坏死区域。免疫组化染色显示，球体内的缺氧诱导因子-1α表达下调（提示肿瘤缺氧状态改善），同时Ki-67阳性细胞减少（增殖受抑）。
与传统治疗的关键区别
| 特征 | 传统化疗/放疗 | 口腔干细胞辅助治疗 |
|---|---|---|
| 作用机制 | 直接损伤DNA | 削弱肿瘤的DNA修复能力 + 重塑微环境 |
| 耐药性 | MGMT高表达导致耐药 | 抑制MGMT，恢复敏感性 |
| 递送方式 | 全身给药（化疗）或外部照射（放疗） | 细胞介导的局部递送（干细胞迁移至肿瘤部位） |
| 毒性 | 全身性副作用（骨髓抑制、胃肠道反应等） | 预期较低（自体细胞、局部作用） |
| 可及性 | 已获批、广泛可用 | 需个体化细胞制备 |
临床转化路径
1. 自体干细胞制备
从患者口腔内壁获取小活检组织（约2-3mm），在体外培养扩增口腔黏膜干细胞。整个过程约需2-3周，可产生足够数量的细胞用于治疗。
2. 联合治疗策略
在标准放化疗方案的基础上，将培养好的口腔黏膜干细胞通过局部注射或静脉输注的方式递送至患者体内。干细胞将自发迁移至肿瘤部位，分泌活性蛋白，增强放化疗的疗效。
3. 安全性考量
由于使用的是自体细胞，免疫排斥风险极低。此外，口腔黏膜干细胞不具有致瘤性，且其分泌的蛋白混合物是天然存在的，安全性较高。
4. 未来方向
研究团队计划开展临床试验，验证该策略在胶质母细胞瘤患者中的安全性和有效性。同时，他们也在探索将口腔黏膜干细胞作为载体，携带抗肿瘤药物或基因，实现更精准的治疗。