线粒体被誉为细胞的“发电厂”，其携带自身的小型基因组——线粒体DNA（mtDNA）。mtDNA被组织成紧凑的簇状结构，称为核仁（nucleoids），并在线粒体内呈规律性间隔排列，以确保mtDNA在细胞分裂时被正确遗传。洛桑联邦理工学院的研究团队利用超分辨显微镜和活细胞成像技术，揭示了一种此前被忽视的机制——“线粒体珍珠串”（mitochondrial pearling）现象。期间，线粒体短暂地转变为“珠状”形态，这种结构变化有助于分解聚集的mtDNA簇，并将核仁更均匀地沿线粒体分布。该过程由钙离子流入线粒体触发，并依赖于内膜结构。

研究背景

• 由于mtDNA的重要性，科学家一直在研究细胞如何维持核仁的精确间隔。提出的机制（线粒体融合/分裂，分子锚定）无法完全解释它，因为在该机制被破坏后核仁间隔依然能维持。
• 核仁的异常聚集与多种疾病相关：线粒体功能障碍（如Leber遗传性视神经病变，LHON）、线粒体脑肌病、年龄相关疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）。

研究方法

• 活细胞成像（绿色荧光蛋白标记线粒体基质；荧光标记mtDNA（H2B-mCherry，mtDNA结合蛋白））。
• 超分辨显微镜（受激发射损耗显微镜，结构光照明显微镜）观察固定样本。
• 相关光镜和电镜技术（CLEM）：将活细胞成像与高分辨率电子显微镜相关联。
• 药理和遗传操作（钙离子螯合剂BAPTA-AM；线粒体钙单向转运体（MCU）抑制剂）。

核心发现

1. 线粒体珍珠串现象

• 线粒体（管状）短暂地（每次数秒至数十秒）形成珠状收缩（类似“串珠”; 间距约1-2μm）。
• 发生频率：每分钟数次（3-5次/分钟）。
• 珍珠发生时，核仁位于每个珠子的中心。
• 珍珠串使mtDNA重新分布：在珍珠形成过程中，大的核仁簇可以分裂，进入相邻的珠子；当线粒体恢复到管状形态时，核仁仍保持分离状态，间隔大致相等。

2. 钙离子触发机制

• 阻断线粒体钙摄取（通过抑制MCU或钙螯合剂）可消除珍珠串，并导致核仁聚集。
• 激活线粒体钙摄取（通过激动剂）可增加珍珠串频率。

3. 与囊泡（内膜）结构的关系

• 冷冻电子显微镜和CLEM成像显示：珍珠串与线粒体内膜成“囊泡”结构形态有关（膜重塑系统，可能与OPA1蛋白相关）。

对疾病的影响

治疗潜力