大脑皮层的发育依赖于新生神经元从生发区向特定皮质层的精准迁移。这一过程通常在放射状胶质细胞（RGC）的引导下完成。Teneurin（Ten1-4）是一类在突触组织、神经元迁移和轴突导向中发挥关键作用的细胞粘附分子，它们通过与Latrophilin（Lphn）相互作用来行使其功能。然而，Teneurin如何整合同嗜性（Ten-Ten）和异嗜性（Ten-Lphn）相互作用以驱动不同的迁移程序，长期未知。2026年4月16日发表于 Nature Communications 的一项研究中，牛津大学与巴塞罗那大学的团队通过单颗粒冷冻电镜、蛋白质组学、体内基因编辑和超分辨显微技术，揭示了Ten2的结构表明，经典的Latrophilin结合与Ten2二聚化在空间上互斥。通过工程化表面突变，他们特异性破坏了Ten2-Ten2或Ten2-Latrophilin相互作用，这些突变也可推广到Ten4，表明结合机制是保守的。研究发现，Ten4沿RGC纤维表达，而迁移神经元在迁移过程中会经历从低Ten4表达到高Ten4表达的表达水平转换。在皮质板（cortical plate）中，高表达的Ten4通过低亲和力的Ten4-Ten4相互作用减少神经元与RGC的附着，从而促进神经元的释放。而在中间区（intermediate zone），神经元则需要高亲和力的Ten4-Latrophilin相互作用来促进其与RGC的稳定结合。该研究展示了Ten4如何通过在高亲和力的Lphn相互作用和低亲和力的同嗜性相互作用之间进行结构/功能开关，来协调皮层迁移的不同阶段。
研究亮点速览
- 结构互斥性：Ten2的Latrophilin结合界面与Ten2同源二聚体界面在空间上重叠，使得这两种相互作用无法同时发生（形成“互斥复合物”）。
- 可迁移的突变：工程化的突变可特异性破坏Ten2-Ten2或Ten2-Lphn相互作用，且这些突变对Ten4同样有效，表明所有Teneurin家族成员可能共享相同的结合机制。
- 表达模式：Ten4在RGC纤维上表达，且新生神经元在从脑室区向皮质板迁移的过程中，其Ten4表达量逐渐升高。
- 双重功能开关：
- 中间区：迁移神经元通过较高亲和力的Ten4-Lphn反式相互作用促进神经元与RGC的附着。
- 皮质板：高表达的Ten4通过低亲和力的Ten4-Ten4同嗜性相互作用降低神经元与RGC的附着，促进神经元从RGC上释放，完成迁移。
- 功能验证：通过在小鼠胚胎中进行宫内电穿孔（in utero electroporation），特异性阻断上述任一相互作用，均会损害皮层神经元迁移，但机制不同：阻断Lphn结合阻滞早期迁移，阻断Ten4结合影响晚期迁移/释放。
背景：大脑皮层发育中的神经元迁移
皮质迁移的关键过程：
- 皮层投射神经元在脑室区（VZ）生成，随后必须沿RGC纤维“攀爬”至皮质板（CP）。
- 迁移过程分为三个不同的阶段：① 从VZ到中间区（IZ）的径向迁移；② 在IZ中的多极迁移（减速/探路）；③ 向CP的最终径向迁移（再加速）。
- 这一过程的失调（迁移停滞、过度迁移或层定位错误）与多种神经发育障碍（自闭症、精神分裂症、癫痫）相关。
Teneurin和Latrophilin的作用：
- Teneurins是进化上古老的细胞粘附分子（从细菌到人类保守存在），具有胞外信号传导和同嗜性/异嗜性结合能力。
- Latrophilins（Lphn1-3）是黏附类G蛋白偶联受体（aGPCR）。
- 有研究报道Ten-Lphn相互作用作为排斥性引导信号，指导特定轴突群体的靶向选择。但是否在RGC介导的迁移中发挥作用，一直不清楚。
未解决的问题：
- Teneurins如何同时参与同嗜性（细胞-细胞粘附）和异嗜性（信号传导）相互作用？
- 两种相互作用是同时发生还是互斥？它们如何调控迁移的“加速/减速”？
核心结果
1. Ten2的结构揭示了互斥的Latrophilin结合与二聚化界面
冷冻电镜：
- 作者解析了Ten2同源二聚体的高分辨率结构。
- 二聚体界面主要由Ten2的C端多肽（CTP）结构域介导。
- 值得注意的是，Latrophilin结合位点恰好也位于该CTP结构域，直接与二聚体界面重叠。突变分析证实了空间上的重叠：一个二聚体中两个Ten2单体之间的相互作用强度（约18 μM）比Ten2-Lphn相互作用的亲和力（约1.7 μM）弱得多。
结论：Ten2的Lphn结合和同源二聚化在空间上互斥——它们不能同时发生，因为界面重叠。细胞表面可能形成“Ten-Lphn”异源复合物或“Ten-Ten”同源复合物，但不能形成三者共存。
2. 工程化突变特异性破坏Ten4-Ten4或Ten4-Lphn相互作用
关键突变（在Ten4中突变保留了结构/功能）：
- Ten4-4E突变（破坏Ten4同源二聚化）→ 在细胞聚集实验中消除Ten4-Ten4介导的同型细胞粘附，但保留Latrophilin结合。
- Ten4-RIR突变（破坏Lphn结合）→ 保留同源二聚化，但取消Latrophilin结合。
- Ten2（与Ten4同源）的冷冻电镜结构显示这些突变具有结构保守性。
功能验证：这些突变在Ten4上完全复制了Ten2中发现的结构互斥现象。
3. Ten4沿RGC纤维表达，在迁移神经元中上调
蛋白质组学和原位杂交：
- Ten4蛋白在胚胎脑发育过程中（E14.5-E18.5）在RGC顶端突起和皮质板中检测到。
- 单细胞RNA测序：迁移神经元在VZ/IZ中低表达Ten4，但在进入CP时Ten4的表达量显著上调。
- 超分辨显微（STED）：沿RGC纤维检测到Ten4聚集成纳米簇，可能形成梯度信号。
4. 双重迁移功能：IZ依赖Lphn，CP依赖Ten4-Ten4
体内扰动实验（通过宫内电穿孔导入突变）：
- 对照：表达野生型Ten4的神经元能够沿RGC正常迁移并到达正确皮层板。
- 阻断Lphn结合（Ten4-RIR）：神经元在IZ中停滞，无法进入CP，表明Lphn结合对于IZ中的迁移至关重要。
- 阻断Ten4-Ten4结合（Ten4-4E）：神经元能够到达CP，但无法从RGC上释放，导致CP中神经元堆积，表明Ten4-Ten4相互作用对于最终释放是必需的。
这些结果支持一个模型：在IZ中，低Ten4表达的神经元通过高亲和力的Ten4-Lphn相互作用与RGC紧密结合；当神经元进入CP时，Ten4表达上调，通过低亲和力的Ten4-Ten4同嗜性相互作用取代Lphn结合，从而降低附着，促进释放。
结论与展望
本研究揭示了Teneurin家族成员通过结构互斥的分子开关，在神经元迁移的不同阶段发挥双重功能。这一发现不仅阐明了皮层发育中神经元迁移的分子机制，也为理解Teneurin突变相关的神经发育疾病提供了新视角。未来研究可进一步探索其他Teneurin家族成员是否也采用类似的开关机制，以及这种互斥复合物在突触形成和轴突导向中的潜在作用。