我2012年从中国科学院微生物研究所毕业后,加入阿齐兹·桑贾尔(Aziz Sancar)教授的实验室从事博士后研究至今。桑贾尔教授因DNA修复机制研究获得2015年诺贝尔化学奖。我在系网站上看到他的研究方向是DNA修复,便提交了申请,当时甚至不知道他是美国科学院院士。
确定加入桑贾尔实验室后,我开始深入了解他的工作,越读文献越觉得他在这个领域耕耘极深。关于当年的诺贝尔化学奖,有一种说法是授予三种修复途径:碱基切除修复、错配修复和核苷酸切除修复,实际上获奖的是四种途径——桑贾尔在光修复领域的成就一点不亚于核苷酸切除修复。

桑贾尔教授的实验室全体成员。这是我刚到实验室一年左右时的照片,实验室人很多。
诺贝尔奖得主的实验室和他的学生们
我们实验室是一个很普通的实验室,规模不大不小,经费不算拮据也不算特别富裕。老板工作勤奋,常把“work hard”和“life is short”挂在嘴边,几乎每个周末都来实验室,但他并不push,也不强制我们周末加班。
他在科学上几十年如一日,专注于感兴趣的问题,而非追求大文章。他常说,重要的是把成果展示给大家,好的东西无论发表在何处都有价值。他说做研究是要“answer question”,而不是“do stuff”。他从不炫耀在《细胞》《自然》《科学》上发表的论文,反而自豪地向我展示他的成果被写进经典教科书,在他看来,能进教科书的成果才是极高的评价。
他在相关领域堪称百科全书。有些问题涉及几十年前的文章,很难查,我通常直接问他,他总能给出答案;或者从书架上抽出一本厚书,翻到某一页给我看;或者告诉我几个人名甚至时间和杂志,让我去查文献,每次都让我佩服不已。
老板写作很快,但打字很慢,经常将手稿甚至电子邮件交给我们输入电脑再发给他,因此我收藏了很多他的手稿。他年轻时差点入选土耳其国家青年足球队,现在也喜欢足球。
他非常喜欢小孩子,实验室谁带了小孩来,他都会抱一抱或逗一逗。他办公室外的白板上贴满了实验室成员及其孩子的照片。
我们实验室成员在庆祝会上。
诺贝尔奖得主怎么做科研?
阿齐兹在科学上给我最深的印象:一是对科学问题的关注。无论做什么实验,首先要考虑能回答什么科学问题,很多十几二十年前提出但未回答的问题,只要有机会他就会尝试。二是开阔的思路和敏锐的感觉。他总能从论文中找到与我们工作相关的地方,从而开展进一步研究,让我们感叹“哦,研究还可以这么做”。
老板在科学上要求很细。我曾因对光修复酶了解不够而被他“鄙视”。我并不研究光修复酶,但工作中经常用到。有一次讨论时我提到表达这个酶很麻烦,需要两个色素分子才有活性,他就说我没认真读文献,一个色素分子就够了,两个只是增强活性。我立刻祸水东引,说是纯化酶的同事告诉我的。下次开会时他又提起这事,说我批评某某了,在这个实验室20多年了还搞不清楚。我赶紧表示回去就认真读文献。
在管理上,他很好地做到了抓与放、粗与细的平衡。简单说,如果你没有合适的课题或老板有特别想法,他会直接指派课题;但如果你有合理想法,即使他觉得成功希望不大,只要你不放弃,他也会支持。在具体指导方面,他首先关注大方向,同时因为与每个人都有足够交流时间,甚至会讨论到实验细节,当然无论大小方面,他都会尊重你的意见。
今年论文发表后,我们两个共同第一作者(我在右边)和老板一起照相。
老板看起来很严肃,实际上很nice。到实验室半年后,我侥幸解决了一个10多年未解决的问题:首次从细胞内找到了核苷酸切除修复的产物。自从体外实验中发现这个切除产物以来,他一直想从细胞内找到它,以直接证明细胞内和体外反应的机制相同。但若干博士后前赴后继,就是没找到。当我在组会上展示初步结果时,他当场掏出一美元给我,说这是他几年前悬赏的,我当时就愣住了……后来我才知道,这不是唯一一次,他遇到较难的问题就会半开玩笑地立下悬赏。
事实上,就在我做之前两个月,另一位博士后刚宣布放弃这个课题(我们实验室不鼓励内部竞争,所以大家通常不会同时做相同课题)。我告诉他我想试试时,我想他并未抱太大希望,但他还是支持我购买各种试剂尝试,幸运的是我第一次实验就成功了。
从细胞内提取切下的DNA片段后,有一天老板问我,能否把这些片段拿去测序看看,这个问题直接开启了我们现在正在进行的项目。也许他当时也没想太多,但这种敏锐的感觉令我印象深刻。
今年我们第一篇测序文章发表后,我想建立一种新的测序方法,然而前两次实验惨不忍睹。我跟他说需要怎样改进,他说:“你是专家,我相信你,肯定能做到。”一度我都觉得可能做不到,说要不先做个低分辨率的方法,他再次表示:“要做就做最好的,我相信你能做到。”最后我花了5个月建立并完善了这个新方法,最近刚完成。
总的来说,相比我听说过的其他实验室,在这个实验室工作是一种很好的体验:老板既不push也不放羊,科研上有相当的自由度,而且老板很懂科学,无论是背景知识、大方向把握还是具体结果分析。
得了诺贝尔奖,实验还是要继续做
关于诺贝尔奖,老板在今天采访结束后告诉我,三年前,保罗·莫德里奇(Paul Modrich,2015年诺贝尔化学奖另一位获奖者)的博士导师莱曼(Lehman)曾在一封邮件中对他提到:“If ever a Nobel Prize is awarded for DNA repair, your name should be at the top of the list.”(如果诺贝尔奖颁给DNA修复,那么你一定是最顶尖的三人之一)这算是对他得奖的预言吧。
老板在庆祝会上发言,左边是UNC校长。
从星期三早上开始,忽然一切都不一样了。上午本来老板要和我一起跟一个合作实验室开会,结果当然只有我去,老板已被闻风而至的媒体围住。中午学校就布置好了一个小型庆祝会,校长、医学院院长和UNC另一位诺贝尔奖获得者都出现了。随后几天我们都晕乎乎的……老板只会比我们更晕。
老板获奖在土耳其引起的轰动比屠呦呦在中国的影响有过之而无不及,因为华人获奖已不少,而土耳其媒体来得非常多。然而喧嚣过后,我们做的还是那些工作,即使现在可以在工作前面加上“诺奖级”这个修饰词,本质上还是那些东西,没有任何改变。诺奖是对老板以前成就的承认,但绝不会让我们的实验更容易成功。
所以诺奖的影响肯定还会持续一段时间,但作为实验室成员,我们还是希望能尽快恢复正常工作节奏。另外,我真的佩服老板,今天居然能拿出一篇新的论文手稿,虽然大部分是得奖前写的,但这几天他居然还能写东西,也真的很让我吃惊了。
“诺贝尔奖得主专用停车位”,老板得奖的影响已延伸到方方面面。
现在我们实验室的工作分为两个大方向:DNA损伤反应和修复(这其实又是两个小方向)以及生物钟的分子机制。我从事的是实验室最传统的核苷酸切除修复方向的研究。今年我们刚发表的论文中,使用第二代测序方法在基因组水平上检测了核苷酸切除修复。
以前的研究主要基于体外重组的修复系统和特殊设计的DNA底物,但细胞内的DNA并非裸露存在,同时还有复制、转录等诸多反应进行。虽然科学家们也尝试在体外模拟体内环境,但实际情况肯定比模拟复杂得多。新方法联合现已普及的RNA测序、组蛋白ChIP测序及其他高通量测序方法,让我们可以直接研究转录水平和染色体结构等因素对核苷酸切除修复的影响,这也是我们今后的研究方向。