在基因组医学领域，一项革命性的诊断技术正试图填补一个巨大的临床空白：重复扩增疾病（repeat expansion disorders）的精准检测。这类疾病包括肌营养不良症、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等，其共同特征是基因组中特定短串联重复序列（short tandem repeats）异常扩增，远超正常长度，从而破坏细胞功能。然而，由于现有检测技术的局限，全球约90%的此类患者至今未被确诊。近日，剑桥大学卡文迪什实验室的研究团队在《自然·通讯》（Nature Communications）上发表了一项突破性研究，他们利用“RNA折纸术”结合纳米孔传感技术，实现了对重复扩增序列的极高分辨率测量，为这些疾病的快速、精准诊断开辟了新路径。

RNA折纸术：将脆弱分子转化为稳定纳米结构

传统DNA测序和聚合酶链式反应（PCR）在检测重复序列时存在严重缺陷。PCR在扩增过程中会扭曲重复区域的真实长度，而新一代测序技术则在高重复区域频繁出现系统性的读取错误。正如论文第一作者Gerardo Patiño-Guillén所言：“RNA在揭示疾病信息方面极具价值，但它极其脆弱且难以研究。现有技术是为DNA设计的，往往会丢失RNA中携带的疾病信号。我们希望解决这个问题。”研究团队与塞尔维亚贝尔格莱德大学合作，创新性地利用短DNA链作为“结构钉”，将脆弱的RNA分子折叠成稳定、高度可预测的几何形状——即RNA折纸结构。这些纳米结构随后被引导通过一个微小的玻璃纳米孔。当结构通过时，会阻断基线电流，产生一个与RNA形状及重复次数精确对应的电信号模式。这种“电信号条形码”使得研究人员能够直接读取重复序列的长度。

18核苷酸分辨率：从健康到疾病的精确分界

该技术的核心优势在于其极高的分辨率——仅18个核苷酸。这意味着它能够区分仅相差几个重复单位的序列，这对于临床诊断至关重要。例如，在强直性肌营养不良1型（DM1）中，DMPK基因约50次重复是成人轻度肌营养不良的阈值，但任何进一步的增加都会显著提高严重先天性形式的风险。而在先天性中枢性低通气综合征中，仅6次重复的差异就能决定新生儿是拥有正常呼吸控制，还是在睡眠中遭遇致命的呼吸衰竭。Patiño-Guillén强调：“我们的合作者之所以感兴趣，一个关键原因是我们只需要极微量的RNA就能获得良好结果。”这种对微量样本的兼容性，使得该技术特别适用于临床中往往只能获取少量患者材料的场景。研究团队成功检测并区分了与DM1、DM2及先天性中枢性低通气综合征相关的疾病相关重复长度，并在DM1人类细胞系模型中验证了其在复杂生物样本中的有效性。

从实验室到临床：商业化前景与挑战

尽管该技术在实验室环境中取得了令人瞩目的成果，但距离常规临床应用仍有距离。目前，该平台主要作为一种高度精准的靶向工具，而非大规模替代基础PCR检测。其即时优势在于为临床医生提供快速、有针对性的检测，特别是对于已知携带重复扩增疾病的家庭，或需要紧急诊断的病例。由资深作者Ulrich Keyser教授共同创立的剑桥大学衍生公司Cambridge Nucleomics，正致力于将该技术工程化为商业诊断平台。下一步的关键是扩展系统，使多个纳米孔并行运行，以达到常规诊断所需的速度。Patiño-Guillén展望道：“我们拥有一个非常强大的分子平台。我们对它在受控样本中的表现充满信心。下一个挑战是证明它在临床材料中同样有效。”从长远来看，该技术还有望用于监测未来几年即将获批的疾病修饰疗法的疗效，为重复扩增疾病患者提供从诊断到治疗监测的全链条精准医学支持。