多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，其病理过程往往在临床症状出现前数年即已悄然启动。然而，目前的临床诊断常依赖于已发生的神经功能缺损事件，此时脑组织损伤往往已不可逆。麦吉尔大学神经研究所（The Neuro）的Adil Harroud博士领导的研究团队，在《Annals of Neurology》上发表了一项突破性研究，揭示了在MS临床诊断前长达十年即可在血液中检测到的蛋白预警信号，为神经疾病的预防性筛查开辟了新路径。

蛋白质组学筛查：从2500种蛋白中锁定39个风险关联

研究团队采用了一种名为孟德尔随机化（Mendelian Randomization）的遗传统计学方法，这是一种利用遗传变异作为工具变量来推断暴露因素与疾病结局之间因果关系的分析策略，能有效克服传统观察性研究中的混杂偏倚。通过对80,824名个体的血浆蛋白质数量性状位点（pQTL）数据进行挖掘，研究者系统评估了2,545种血浆蛋白与MS风险（包含14,802例患者和26,703例对照）的关联。结果发现，39种蛋白的预测水平与MS风险显著相关，且这些蛋白形成了一个高度互联的网络，富集于免疫调节通路，包括B细胞和T细胞共刺激、细胞因子信号传导以及EB病毒相关通路。转录组富集分析进一步表明，这些蛋白的表达异常在B细胞亚群中最为显著。

前瞻性验证：八种蛋白在诊断前数年即已改变

为验证这些蛋白是否可作为真正的早期预警信号，研究团队转向了英国生物银行（UK Biobank）这一庞大的前瞻性队列。在2006至2010年间提供血样的参与者中，有124人后来发展为MS。通过回顾性分析这些个体在诊断前（中位时间5.9年，部分超过10年）采集的血样，研究者发现，在28种可测量的遗传风险蛋白中，有8种蛋白的水平与MS诊断时间显著相关，其富集程度远超随机预期（二项检验p = 4.92 × 10⁻⁵）。这一结果强有力地表明，这些蛋白的改变并非疾病晚期的伴随现象，而是真正存在于临床前阶段的生物学信号。

在这八种蛋白中，一种名为DKKL1（Dickkopf-like protein 1）的分子表现尤为突出。DKKL1是一种分泌性蛋白，参与Wnt信号通路的调控，而Wnt通路在神经发育和免疫调节中均发挥关键作用。研究发现，DKKL1水平升高与MS发病风险降低以及病程进展更为温和均呈一致的保护性关联。这意味着，DKKL1不仅能帮助识别高风险个体，还能对已患病者的预后进行分层，堪称兼具风险筛查与预后评估的“双功能”标志物。Harroud博士指出：“在MS中，我们已经知道早期干预可以延迟甚至完全预防症状的出现。我们缺少的是一种及时识别合适人群的方法。这些血液标志物指明了实现这一目标的途径，让我们得以在损伤发生前采取行动。”

该研究的逻辑与心血管疾病中胆固醇筛查的理念高度相似：医生不会等待患者发生心肌梗死后才测量血脂，而是提前数年通过血液检测识别高风险人群，并及早启动干预。这一发现有望将同样的预防性思维引入神经病学领域。研究团队计划在更大规模的患者队列中验证这一预测性蛋白特征，并探索将其与现有诊断工具整合，开发出适用于临床的通用、非侵入性血液筛查测试。此外，通过整合pQTL数据，研究还成功将共定位位点的精细定位分辨率提高了10倍以上，并提名了13个潜在的新型风险位点，为MS的遗传机制研究提供了新线索。