浓度依赖的Bak活化机制及其与抗肿瘤药物敏感性关系

细胞凋亡是一种由基因调控的、主动的细胞生理性自杀过程，在多细胞生物的发育、免疫系统成熟及维持组织稳态中发挥关键作用，同时也参与肿瘤的发生和治疗响应。细胞凋亡的主要信号通路包括死亡受体介导的外源性途径和线粒体介导的内源性途径。其中，线粒体途径由Bcl-2蛋白家族严格调控。

Bak是Bcl-2家族中的促凋亡效应蛋白，其活化后能够在线粒体外膜上形成孔洞，导致细胞色素c、Smac等膜间隙蛋白释放，进而激活Caspase级联反应，执行凋亡程序。传统观点认为，Bak的活化依赖于仅含BH3结构域的蛋白（如Bid、Bim）的直接激活。然而，中国科学院合肥物质科学研究院医学物理与技术中心分子病理研究室戴海明研究员联合美国梅奥医学院和约翰霍普金斯医学院的研究人员发现，Bak除了可被BH3-only蛋白激活外，还能在细胞内发生浓度依赖的自发活化，即Bak组成性活化。在血液肿瘤细胞中，这种组成性活化比例可高达80%，且与肿瘤细胞对化疗药物的敏感性密切相关。进一步研究表明，在急性髓系白血病患者中，Bak低表达与耐药和复发显著相关。该发现不仅揭示了Bak活化的新机制，也为抗肿瘤药物的疗效预测提供了潜在生物标志物。

相关研究成果于2015年10月发表在《Genes & Development》期刊上，论文标题为“Constitutive Bak activation as a determinant of drug sensitivity in malignant lymphohematopoietic cells”。