Summary: 一项新的研究打破了数十年的临床模糊性，证明自闭症可以根据大脑连接性分为至少两种不同的生物亚型。该研究代表了首次通过将人类功能磁共振成像（fMRI）数据直接映射到动物模型的分子景观来解码人类功能磁共振成像（fMRI）数据的系统性努力。

通过评估 1,900 多次人类大脑扫描以及 20 个不同的小鼠模型，研究人员成功分离出与突触通路改变相关的“低连接”亚型和由免疫相关系统驱动的“超连接”亚型。

Key Facts

• Dismantling Spectrum Variability：自闭症谱系障碍长期以来一直以巨大的行为和临床变异为特征，使得一般治疗非常无效。这项研究通过证明这些表面差异是由根本不同的潜在生物机制驱动的，为精准医学奠定了基础。
• The fMRI Rosetta Stone：由 Alessandro Gozzi 博士（印度理工学院）和 Adriana Di Martino 博士（儿童心理研究所）共同领导的研究小组使用小鼠模型的遗传和生化分析作为生物“罗塞塔石碑”。他们绘制了特定分子缺陷如何改变细胞功能的图谱，建立了参考模式，使他们能够成功地分离出人脑中匹配的机械路径。
• The Hypoconnectivity Synaptic Subtype：确定的第一个可重复亚型的特点是大脑区域之间的交流普遍减少（连接性低下）。基因表达分析证实，表现出这种抑制作用的人类大脑区域富含调节突触通路和细胞连接的基因。
• The Hyperconnectivity Immune Subtype：第二种可重现的亚型表现出完全相反的架构，呈现大脑区域之间的过度通信或信号泛滥（超连接性）。这种亚型与免疫相关的生物系统密切相关，并且在自闭症严重程度的标准化测量中得分较高。
• Massive Scale Validation：为了验证他们的发现，研究人员交叉分析了 20 个小鼠模型的功能磁共振成像数据，以及来自全球自闭症脑成像数据交换 (ABIDE) 的 940 名自闭症个体和超过 1,000 名神经典型对照的脑部扫描数据。这两种情况加在一起约占受检查个体的 25%，在数十个独立的国际研究站点中保持了完美的生物再现性。
• Beyond Behavioral Assessments：标准化的行为评估无法捕获该谱系的深层神经结构。通过发现基于大脑的清晰生物标志物，这项国际合作创建了一个诊断框架，使临床医生能够超越外部症状并针对患者的确切细胞或免疫环境。

Source: 儿童心灵研究所

An international research team led by Istituto Italiano di Tecnologia (IIT Italian Institute of Technology) in Rovereto (Trento, Italy) and the Child Mind Institute in New York (USA), and in collaboration with researchers from the University of Trento, Italy, has shown that it is possible to identify at least two distinct subtypes of autism, defined by their patterns of brain connectivity.

在“超级连接”亚型中，大脑区域的交流比平时更多；在“连接性低下”亚型中，大脑区域之间的交流减少。该研究旨在开发用于精确、个性化自闭症护理和支持的工具。

该研究论文发表在国际期刊《自然神经科学》上。

这项研究由印度理工学院神经科学和认知系统中心 (CNCS) 主任 Alessandro Gozzi 博士和儿童心理研究所自闭症中心创始主任 Adriana Di Martino 医学博士协调，它代表了第一个系统性的努力，通过在小鼠模型中追踪人类大脑成像模式（通过功能磁共振成像）来解码它们的分子基础。通过将连接模式与特定的生物途径联系起来，这些发现为精准医学方法奠定了基础。

因此，研究人员分析了 20 个小鼠模型的功能连接以及 940 名自闭症儿童和年轻人以及 1000 多名神经正常个体的脑部扫描。研究结果揭示了两种可重复的自闭症亚型：一种的特点是与突触通路相关的大脑连接性降低（低连接性），另一种的特点是与免疫相关系统相关的连接性增加（高连接性）。这些亚型总共约占研究中检查的自闭症患者的 25%。

“几十年来，我们观察到自闭症表现方式存在巨大差异，但我们缺乏直接证据表明这些差异反映了不同的潜在生物学特征，”意大利理工学院的亚历山德罗·戈齐博士说。

“我们的方法使我们能够分离出特定的遗传和免疫因素，然后将这些特征转化为人脑扫描，显示不同的连接模式编码自闭症背后的不同机制途径。”

研究小组将大脑成像与小鼠模型中的遗传和生化分析相结合，将连接模式与细胞功能的特定变化联系起来。这揭示了特定的分子途径，包括突触和免疫相关机制，如何表现为通过功能磁共振成像观察到的不同连接模式。该研究建立了小鼠的生物参考模式，指导人脑扫描中的亚型识别。

“小鼠模型给了我们一块生物‘罗塞塔石碑’，”儿童心理研究所的阿德里安娜·迪·马蒂诺博士说。 “我们可以看到哪些生物途径驱动哪些连接特征，然后在人类中寻找相同的模式。”

人类数据来自自闭症脑成像数据交换 (ABIDE)——这是一项由 Di Martino 博士共同创立的开创性神经影像倡议，汇集了来自世界各地研究实验室的数据集——以及儿童心理研究所。

分析确定了人类数据中相应的低连接和超连接亚型。基因表达分析证实，显示连接不足的人类大脑区域富含突触基因，而高度连接的区域则显示出免疫相关基因的丰富——这反映了小鼠模型中发现的机制。重要的是，这些亚型可以在独立的数据集中重现，从而验证了它们的生物学一致性。

“在数十个独立研究站点中找到可重复的相同亚型是关键的验证,” 戈齐博士补充道。

这两种亚型表现出不同的功能性大脑结构，并且在标准化自闭症评估中表现出适度的差异，其中超连接亚型在自闭症严重程度测量中的得分略高。

“基于大脑的生物标记揭示了当前行为评估未能完全捕捉到的区别，” 迪·马蒂诺博士指出。

研究人员强调，虽然目前的研究结果捕获了自闭症大脑连接的两种主要模式，但该谱系的全部多样性可能包含更大的数据集和精细的分析方法可能揭示的其他亚型。

Funding: 这项研究是通过意大利理工学院和儿童心理研究所协调的国际合作得以实现的，西蒙斯基金会自闭症研究计划、欧洲研究理事会通过#DISCONN和#BRAINAMIICS项目、大脑与行为基金会、基金会电视马拉松和美国国家心理健康研究所提供了资助。

回答的关键问题：

Original Research: 

“Autism subtypes identified using cross-species functional connectivity analyses》 作者：Marco Pagani、Valerio Zerbi、Silvia Gini、Filomena Grazia Alvino、Abhishek Banerjee、Andrea Barberis、M. Albert Basson、Yuri Bozzi、Alberto Galbusera、Jacob Ellegood、Michela Fagiolini、Jason P. Lerch、Michela Matteoli、Caterina Montani、Davide Pozzi、Giovanni Provenzano、Maria Luisa斯卡托尼、妮可·温德罗斯、徐婷、迈克尔·V·隆巴多、迈克尔·P·米尔汉姆、阿德里安娜·迪·马蒂诺和亚历山德罗·戈齐。 Nature Neuroscience
DOI:10.1038/s41593-026-02287-z

Abstract

Autism subtypes identified using cross-species functional connectivity analyses

人们通常认为自闭症的表型异质性反映了潜在的病理生物学变异。然而，缺乏支持这种联系的直接证据。

利用跨物种功能神经成像，我们发现自闭症的大脑连接失调模式可以解析为生物学上可分离的亚型。具体来说，我们发现 20 种不同的自闭症遗传小鼠模型中的功能性磁共振成像 (fMRI) 连接性改变可分为低连接性主导型和高连接性主导型亚型。

这些亚型与不同的生物途径相关，连接性低下与突触功能障碍相关，而连接性过度则反映转录和免疫相关的改变。

在这里，我们在多中心人类功能磁共振成像数据集中识别了类似的低连接性和超连接性亚型 n = 940 名特发性自闭症患者 n = 1,036 个神经典型个体。

人类自闭症亚型具有高度可复制性，与不同的功能网络架构和行为特征相关，并概括了啮齿动物数据集中确定的突触和免疫相关通路。

我们的工作为自闭症谱系的有针对性的亚型划分提供了一个新的实证框架。