十年前，高达30%的额颞叶痴呆（FTD）患者具有早发性痴呆家族史已广为人知，但大量病例的基因背景仍属未知。这一局面在2006年发现颗粒蛋白前体（GRN）基因后开始改变[1]。GRN是第二个被确定的FTD相关主要基因，与早先发现的微管相关蛋白Tau（MAPT）基因一样，定位于17号染色体。GRN突变与Tau蛋白阴性、泛素阳性神经元内包涵体相关，尽管这些发现仍为家族性FTD留下诸多未解之谜。

2011年，FTD基因研究中最大的谜题被揭开。同年，另一项重要发现是：泛素化TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）是大多数Tau阴性、泛素阳性FTD的基本病理改变[2]。TDP-43在散发性和家族性FTD中均有发现，也存在于绝大多数肌萎缩侧索硬化（ALS）中，为FTD病理生理学研究和后续基因研究开辟了新道路。

2011年，两个独立研究同时解开了FTD基因的最大谜题：9号染色体上C9orf72基因的六核苷酸重复序列扩增[3,4]。这一扩增在高比例家族性FTD和ALS患者中，尤其在疾病家族和部分看似散发的行为变异额颞叶痴呆（bvFTD）病例中被发现。自2011年以来，C9orf72相关的基础研究和临床综合征研究持续高产。有趣的是，部分携带该扩增的患者有长期突出的精神症状和轻度脑萎缩病史，使诊断充满挑战。

事实上，一些bvFTD症状患者多年后进展极小，这促进了bvFTD诊断标准的细化，产生了可能、很可能及明确确定的国际公认标准[5]。“很可能”分类非常强大，此类病例绝大多数具有FTD病理形式。“可能”分类的有效性仍在研究中，无公认临床形式的患者病理性FTD患病率仍有待商榷。尽管如此，可全球统一应用的新标准仍是坚实的一步。

FTD领域的另一平行进展是明确了三种原发性进行性失语（PPA）[6]。其中语义性痴呆因其高度特异的临床表现、不对称MRI前颞叶萎缩和潜在的TDP-43病理，成为独特的临床病理实体。非流利性失语症则提出更多问题：临床特征多样，MRI无特征性表现，尸检中部分病例有潜在阿尔茨海默病（AD）病理。一项突破是，非流利性失语症可分为与下额叶萎缩相关的语法缺失和/或言语失用，以及与角回萎缩相关的找词困难、语音错误和语言广度减少。后者被称为少词型进行性失语（LPA）。

现已明确，大部分LPA患者具有AD病理改变，而真性非流利性进行性失语中少见，通常为FTD的Tau蛋白病理。这表明AD临床表现多样，并引发疑问：AD是否总是始于嗅皮层的神经原纤维缠结，逐步累及海马及外侧皮层？

FTD和AD的共同重要发现是，AD中的Tau蛋白病理以及部分FTD病例中，Tau蛋白以“朊病毒样”方式在细胞间传播。这一现象通过转基因小鼠表达突变（Pro301Ser）人类Tau蛋白的提取物被漂亮地证明[7]。该干预诱导野生型Tau蛋白组装成细丝，并从注射部位向邻近脑区逐步蔓延。类似朊病毒的传播机制已在多种Tau蛋白病中被证实，并涉及其他神经退行性疾病中的异常蛋白聚集体，如帕金森病中的α-突触核蛋白。

在AD领域，显性遗传性阿尔茨海默病网络（DIAN）在三大洲的高危人群队列中聚集了一系列惊人技术[8]。这一努力发现了微妙变化：脑脊液中淀粉样蛋白β42（Aβ42）下降出现在AD症状发生前25年；Aβ沉积可在症状出现前15年通过匹兹堡化合物B PET（PiB-PET）检出，此时Tau蛋白聚集体开始在脑脊液中上升，并可检测到微小脑萎缩。

这些结果对疾病修饰治疗的可能效果提出了根本问题，或许能解释过去十年治疗方面的失望结果。首个Aβ42免疫试验（AN1792，伊兰制药）曾寄予厚望，但因少数治疗个体发生严重脑炎而终止。该试验中8名患者进行了神经病理学尸检，7名死亡患者淀粉样蛋白斑块几乎完全清除，表明免疫治疗在清除斑块方面成功，但疾病进程仍不可阻挡[9]。后续分析显示生存率无差异，提示此类疗法需在疾病极早期开始，或需靶向Tau蛋白病理。γ分泌酶抑制剂试验也以失望告终，我们尚未触及有效的AD治疗方法。

另一项高度成功的应用是PiB-PET结合代谢18F-FDG-PET和定量MRI，它们映射了AD早期淀粉样蛋白沉积、基础代谢率减退和萎缩的关系，及其对内侧大脑结构构成默认网络的影响[10]。这项工作整合了脑神经系统在静息沉思和记忆检索中活跃的知识，从而理解轻度认知损害中的认知缺陷模式——AD痴呆全面爆发的前奏。

总之，过去十年中，我们见证了FTD领域的惊人发现，而AD研究则经历了温和、循序渐进的进展。我们只能希望，下一个十年将是AD的十年，从而看到对这一人类致命杀手治疗的巨大进步。