卡罗林斯卡医学院环境医学研究所的研究人员已确定了侵袭性脑肿瘤——弥漫性中线胶质瘤扩散的潜在机制。该研究表明，大脑的免疫细胞——小胶质细胞在肿瘤周围形成一种支持性的“脚手架”，从而促进了肿瘤的侵袭。该研究发表于《神经肿瘤学杂志》，针对一种名为弥漫性中线胶质瘤（DMG）的儿童脑肿瘤，特别是H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤。由于该肿瘤位于脑桥（脑干），手术切除极具挑战性。研究团队发现，在人类DMG活检样本以及DMG小鼠模型中，小胶质细胞在肿瘤周围形成一个物理屏障（“胶质瘢痕”）。然而，与试图抑制肿瘤生长的反应性星形胶质细胞不同，该研究表明，这些肿瘤相关的小胶质细胞会过度表达多种细胞外基质（ECM）蛋白（如腱糖蛋白C（TNC）、骨桥蛋白（OPN）、多种胶原蛋白），它们共同构建了一个“脚手架”结构，肿瘤细胞可以沿着这一结构迁移并侵入周围的脑实质。当通过药物（使用PLX3397（CSF1R抑制剂））或基因手段（利用CRISPR-Cas9敲除小胶质细胞中的TNC基因）清除小胶质细胞时，肿瘤细胞的迁移能力显著下降。这一发现为治疗弥漫性中线胶质瘤提供了一个新的治疗靶点，即靶向肿瘤相关小胶质细胞——不是清除它们，而是通过阻断其ECM支架的沉积或阻断肿瘤细胞上的ECM受体（如整合素）来破坏这个“脚手架”的搭建过程。
弥漫性中线胶质瘤（DMG）：一种毁灭性的儿科脑肿瘤
弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种高度恶性的脑干肿瘤，主要影响儿童（发病高峰年龄为5-10岁）。DMG细胞表达组蛋白H3的K27M突变，该突变可导致表观遗传失调。由于其位于脑桥（控制呼吸、心率、血压的呼吸中枢），手术切除是不可能的。中位总生存期仅为9-12个月，超过90% 的患者在诊断后2年内死亡。目前尚无获批的针对DMG的靶向疗法。小胶质细胞是大脑的常驻免疫细胞，已知可在胶质母细胞瘤等肿瘤中发挥促肿瘤功能。
研究方法
参与者：研究采用了人DMG活检组织（来自手术减压或尸检）以及PDX（患者来源异种移植）小鼠模型。
成像：通过共聚焦显微镜和电子显微镜来观察小胶质细胞与肿瘤细胞之间的相互作用。
RNA测序：对从小鼠DMG模型中分离出的小胶质细胞进行RNA测序，以鉴定其与对照小胶质细胞之间的差异表达基因。
功能实验：使用CSF1R抑制剂（PLX3397）清除小胶质细胞，或通过CRISPR-Cas9技术敲除小胶质细胞中的TNC（腱糖蛋白C）基因。
核心发现
1. 小胶质细胞在DMG肿瘤周围积聚
在人类DMG活检样本和PDX小鼠模型中，可观察到小胶质细胞（Iba1+）在肿瘤边缘的显著聚集，形成一层“细胞套”。
2. 小胶质细胞形成细胞外基质（ECM）支架
RNA测序分析显示，与对照大脑中的小胶质细胞相比，DMG相关的小胶质细胞中ECM相关基因的表达显著上调，包括TNC（腱糖蛋白C）（升高10-20倍）、OPN（骨桥蛋白）（升高5-10倍）、以及多种胶原蛋白。免疫组化结果证实，这些ECM蛋白在肿瘤-大脑界面处形成了一种纤维状网络结构。
3. 支架促进肿瘤细胞迁移
在体外共培养体系中，将DMG细胞接种到小胶质细胞衍生的ECM支架上，与接种到无支架的培养皿相比，DMG细胞的迁移距离显著更长（增加2-3倍）。在体内，无论是通过药物（PLX3397）清除小胶质细胞，还是通过CRISPR技术敲除小胶质细胞中的TNC基因，均可显著抑制肿瘤细胞的迁移（降低50-70%）。
机制
该研究提出，DMG细胞释放的因子（可能是CSF-1、CCL2、IL-34）可将小胶质细胞招募至肿瘤边界，并诱导其活化，从而上调ECM基因的表达。小胶质细胞分泌的腱糖蛋白C（TNC）和骨桥蛋白（OPN）等蛋白，可形成一个物理“脚手架”，DMG细胞通过其表面的整合素受体（如αvβ3、αvβ5）与这些ECM蛋白结合，从而沿着该支架迁移并侵入周围的脑实质。通过药物或遗传手段清除小胶质细胞或阻断ECM蛋白的表达，可破坏这一通路，从而抑制肿瘤的侵袭。
临床意义
1. 靶向小胶质细胞，而非肿瘤细胞
目前，针对DMG的临床试验主要聚焦于直接靶向肿瘤细胞（如CAR-T细胞、小分子抑制剂）。而本研究提出了一种新的“间接”策略：靶向肿瘤相关小胶质细胞。CSF1R抑制剂（PLX3397、pexidartinib）已在临床试验中用于治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT），可被重新用于DMG的治疗。
2. 靶向细胞外基质（ECM）
针对腱糖蛋白C（TNC）或骨桥蛋白（OPN）的中和抗体，可阻止支架的形成。αvβ3/αvβ5整合素抑制剂（如西仑吉肽（Cilengitide））也可直接阻止肿瘤细胞与支架的结合。
局限性与未来方向
局限：
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该研究主要在小鼠模型中进行：仍需在人类DMG患者中验证小胶质细胞-ECM支架的存在。
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CSF1R抑制剂的血脑屏障穿透性：PLX3397能够穿透血脑屏障（BBB）的程度尚不完全明确。
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遗传异质性：该研究使用的是一种DMG细胞系（SU-DIPG），未对其他DMG亚型进行验证。
未来方向：
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临床试验：在DMG患儿中开展PLX3397（CSF1R抑制剂）的I/II期试验，主要结局指标为安全性和无进展生存期。
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影像生物标志物：使用正电子发射断层扫描（PET）示踪剂（如靶向CSF1R的[¹¹C]CPPC）对小胶质细胞进行显像，以评估DMG肿瘤的侵袭性。
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联合治疗：在DMG小鼠模型中，测试CSF1R抑制剂与放疗或CAR-T细胞疗法的联合应用。
结论
这项发表在《神经肿瘤学杂志》上的研究首次证明，在弥漫性中线胶质瘤（DMG）中，小胶质细胞形成了一个细胞外基质（ECM）“脚手架”，肿瘤细胞可沿着该支架迁移并侵入周围的脑实质。 通过药物（PLX3397）或遗传手段清除小胶质细胞，或敲除小胶质细胞中的腱糖蛋白C（TNC）基因，可显著抑制肿瘤细胞的迁移。这些发现揭示了一个全新的治疗靶点——即靶向肿瘤相关的小胶质细胞，而不是直接靶向肿瘤细胞本身，为治疗这种毁灭性的儿童脑肿瘤开辟了新的途径。